개요

염색체 22번 장완부위(q13.3) 미세결실 증후군인 Phelan-McDermid증후군은 신생아 근긴장도 저하, 발달지연, 심각한 언어발달지연, 정상적인 발육진행을 특징으로 하는 유전질환입니다. 환자 대부분은 인지장애를 보이고, 두껍고 살집있는 손, 발톱 형성이상, 그리고 땀 분비가 잘 되지 않아 쉽게 열이 나는 경향이 있습니다. 또 한, 음식물이 아닌 물체를 입에 넣거나 씹는 행동을 보이고, 통증에 감수성이 낮고, 자폐적인 행동을 보입니다. Phelan-McDermid증후군은 염색체 22번 장완부분(q13.3)의 중간 혹은 말단 결실을 확인함으로 진단 할 수 있습니다. 드문 경우에는 좌우균형 염색체 재배열 혹은 SHANK3의 돌연변이가 일어납니다. 2006년 이전에는 염색체 22번 장완분분 결실을 염색체분석과 FISH를 검사를 이용하여 진단하였습니다. 이후 염색체 microarry분석검사를 이용하여 더 세밀하고 정확한 검사를 할 수 있게 되었습니다. 씹기와 삼킴장애의 치료를 위한 구강운동치료, 위식도역류 관리, 경련, 잦은 귀 감염, 안과적, 심장학적, 신장, 호흡기, 면역학적 문제를 사정하고 치료하는 것이 중요합니다. 물리치료와 작업치료 그리고 운동은 협응력과 근긴장도를 향상시키는데 좋습니다. 부정교합에 관련한 교정치료, 과도한 행동, 분노, 자기 자극행동의 교정이 필요합니다. 또 한, 땀샘분비가 감소되어있기 때문에 고장시간 햇빛에 노출되지 않도록 주의해야 합니다. Phelan-McDermid증후군은 새로 발생되었거나 부모의 염색체이상으로 유전될 수 있습니다. 22번 장완(q13.3)결실에 관한 부모검사는 향후 임신을 위해서 필요합니다.

 

원인

Phelan-McDermid증후군은 염색체 22번 장완(q13.3)의 결실에 의해 발생하게 됩니다. 링모양의 염색체 22번 또 한, 원인이 될 수 있습니다. 링 염색체는 원형 구조로 염색체의 두가지 부분이 절단되어 한쪽부분은 일부 결실이 되고, 절단된 다른부분과 결합 합니다. 22번 염색체 장완부분이 절단된 22번 링염색체를 가지고 있다면 일반 결실의 경우와 유사한 증상과 징후가 나타나게 됩니다. Phelan-McDermid증후군의 증상은 22번 염색체 말단부분의 복합적인 유전자의 결실과 관련되어 있습니다. SHANK3와 같은 특정 유전자의 결실은 22번 염색체의 장완결실 증후군의 특징적인 징후와 증상과 관련되어 있습니다. 

 

Phelan-McDermid의 원인

Phelan-McDermid증후군의 약 80%는 아래에 내용 중 한 가지에 포함됩니다. 
- 22번 염색체 장완(q13.3)의 말달부위 결실
- 22번 염색체 장완(q13.3)의 중앙부위 결실

Phelan-McDermid증후군의 약 20%는 염색체 비균형전좌 혹은 기타 구조적인 염색체 재배열이 원인입니다.

 

Critical region.

Phelan-McDermid증후군의 진단은 22번 염색체 장완(q13.3) 이형접합체 결실에 의해 확진할 수 있습니다. 22번 염색체 장완(q13.3)결실의 크기는 95kb부터 9Mb이상의 범위까지 포함됩니다.

 

Genes

SHANK3, ACR, 그리고 RABL2B의 세가지 유전자는 22번 염색체의 말단부분에 위치한 유전자로 Critical region에 포함되어있습니다.

 

증상

Phelan-McDermid증후군과 관련된 주요 임상증상은 다음과 같습니다.

 

근긴장도 저하

Phelan-McDermid증후군의 신생아는 근긴장도 저하가 나타나 약한 울음, 고개가누기 어려움, 수유장애로 인한 성장부진이 나타납니다.

 

발달지연

작고 미세한 결실이 있는 일부 경우에는 경미한 발달지연이, 22번 염색체 장완 (q13.3)결실이 있는 대부분의 경우에는 전반적인 발달지연이나 중증도의 인지장애가 나타날 수 있습니다. Developmental Profile II(DPII)와 the Scales of Independent Behavior-Revised – Full Scale(SIB-R)을 이용한 발달관찰연구에서 대부분은 중간정도의 인지장애가 나타났으나 심각한 행동학적 문제는 없는 것으로 보고되었습니다. 그러나 주요 발달과업에서는 어느정도의 지연이 나타납니다. 뒤집기가 가능한 평균 시기는 약 8개월이고, 기어다니기는 약 16개월, 걷기는 약 3년입니다. 약한 근긴장도, 균형감각저하, 하지부분의 근징장도 저하로 인해 스스로 걷는 것이 어렵습. 보행은 전형적로 광범위하고 불안정합니다.

 

언어지연

소아는 제한된 언어를 사용합니다. 집중적인 작업치료, 언어치료, 물리치료를 병행하여 말하는 능력을 가르쳐주거나 사용할 수 있는 단어를 증가시키는 것이 중요합니다. 물리치료는 근긴장도를 향상시키고, 협응력은 향상시키고, 일반적으로 주변을 인지할 수 있는 능력을 향상시킵니다. 집중적인 치료와 의사소통 훈련을 통해서 의사소통 기법은 익히고 향상시킬 수 있습니다. 수동적인 의사소통 기술은 표현적인 언어 기술보다 더 발달시킬 수 있고, 이는 아이가 단순한 내용을 따라하고, 유머를 알고, 감정을 표현하는 능력을 향상시킬 수 있습니다.

 

청각

소아는 언어에 반응하는 능력의 지연이 나타날 수 있습니다. 또한 주위소음으로부터 의미있는 언어를 구별하는 것을 어려워합니다. 이유는 잦은 귀의 감염으로 인해 소리를 수용하는 것이 제한되기 때문입니다.

 

성장

자궁내 성장은 주수에 맞게 적절하게 성장합니다. 평균 주수는 약 38.2주입니다. 출생 후 성장 또한 정상이고 발육진행도 정상입니다. 신장은 연령에 비해 클 수 있지만 평균에서 2-3%정도의 편차 내에 포함합니다. 체중은 크게 증가하지 않게 때문에 보통 키가 크고 마른 체형을 보입니다. 대부분의 성인은 체중이 정상이지만, 약 10%에서 활동이 부족하고 과식으로 인해 체중이 증가 할 수 있습니다. 머리 크기는 대부분 정상이지만, 약 5%에서 소두증이 나타날 수 있습니다.

 

행동

Phelan-McDermid 증후군에서 활동과다, 주의력 결핍, 주의산만, 서투름, 결과무시, 변화를 두려워함, 그리고 반복된 활동성향을 보일 수 있습니다. 다른 행동양상은 습과적으로 씹기, 입돌림, 이갈기, 통증 감수성 감소, 수면장애가 있습니다. 비록 수면무호흡은 문제가 없지만, 환아는 깊게 수면에 들고 수면을 유지하는 것이 어렵습니다. 환아는 익숙하지 않고, 시끄럽고, 사람이 많은 주변환경에서 불안함을 느끼는 경향이 있습니다. 또 한, 통증 감수성이 낮고, 의사소통 기술이 부족하기 때문에, 긁히거나 베이거나 심지어 골절이 있어도 통증을 호소하지 않을 수 있습니다. 또한 귀의 염증, 위식도역류, 증가된 뇌압 상승, 혹은 다른 통증이 있는 증상이 나타나도 불편감을 나타내지 않을 수 있습니다. 아이의 약25%에서는 물거나, 머리를 쥐어뜯거나, 꼬집는 등의 공격적인 성향을 나타내기도 합니다.

 

시각

Phelan-McDermid 증후군의 대부분은 원시나 근시가 관찰되지만, 대체적으로 정상적인 시력을 가지고 있습니다. 약 6%에서 주변시야의 범위를 확장시키는 피질시각장애가 나타나 복합한 장면을 보는 것이 어렵고, 사물의 깊이를 인지하지 못 하는 경향이 있습니다. 시력상실이나 시신경 형성저하는 피질시각장애와 관련되어 나타날 수 있습니다.

 

위장관계

위식도 역류는 약 30%에서 관찰되고 약 25%에서 반복적인 구토가 발생합니다.

 

치과문제

Phelan-McDermid 증후군에서 가장 빈번하게 나타나는 치과적인 문제는 부정교합입니다. 약한 근육과 씹기, 이갈기, 혀 내밀기와 같은 습관적인 행동이 부정교합을 더 악화시키는 요인이 됩니다. 부정교합은 삼키기가 어렵고, 침을 잘 흘릴 수 있으며, 언어기능을 악화시킬 수 있습니다.

 

신경계

Phelan-McDermid 증후군의 약 15%에서 거미막낭종(Arachnoid cysts)이 나타납니다. 다른 신경학적 문제는 수초형성의 감소, 전두엽 형성부전증, 뇌량무형성, 뇌실확장증, 부신피질위축이 있습니다. 약 25-50%에서 경련이 나타날 수 있는데, 대부분 열성발작이기 때문에 별도로 투약이 필요하지 않습니다. 그러나 반드시 대발작, 초점성 발작, 혹은 결신발작(bsence seizure)에 대한 감별이 필요합니다.

 

림프수종(Lymphedema)

환자의 약 10%에서 양측성 림프수종과 재발성 세포염(cellulitis)이 나타나는데 특히 10대 혹은 성인기에 발생합니다. 진행성 림프수종은 링모양의 염색체 r(22)(p11.2q12.3)로 인해 결실이 있는 여성에게 잘 나타날 수 있다고 보고되어 있습니다.

 

두개골(Craniofacial)

두개골 특징은 장두증(dolichocephaly)으로 크고, 두드러진 귀, 안내각상 주름, 긴 눈썹, 부어오른 눈두덩이, 부픈 볼, 짧고, 둥글납작한 코가 특징입니다. 그 밖에 다른 특징으로 깊게 패인 눈, 납작한 얼굴중앙부분, 부풀어진 이마, 넓은 콧등, 뾰족한 턱, 긴 인중이 나타납니다.

 

그 밖에 다른 증상

- 손은 크고, 두꺼운 경향이 있습니다.
- 발톱형성이 잘 되어있지 않고, 얇고, 가늘고, 살을 파고드는 경향이 있습니다. 손톱은 대부분 정상입니다. 
- 비특징적인 기형종양, 간상소체 종양(teratoid/rhabdoid tumor)은 22번 염색체 장완(q13)의 7.2mb결실이 있는 신생아에서 보고되어 있습니다.
- 아릴설파타아제 A  결실(Arylsulfatase A deficiency)즉, 이염성백질이영양증(metachromatic leukodystrophy)은 상동염색체 22번의 ARSA유전자의 돌연변이와 22번 장완(q13)의 결실이 있는 소아에서 보고되어 있습니다.

 

생식기능(Fertility)

Phelan-McDermid 증후군에서는 생식기능이 부족하여 자녀를 낳기가 어렵습니다.
Phelan-McDermid 증후군의 여성은 사춘기와 월경유무를 확인하여야 합니다.

 

22번염색체 장완(q13.3)결실의 모자이시즘(Mosaic deletion 22q13.3)

22번염색체 장완(q13.3)결실의 모자이시즘은 드물게 나타납니다. 22번염색체 장완(q13.3)결실의 모자이시즘의 정도에 따라 증상도 다양하게 나타납니다. 특히, 모자이심즘에서 링모양의 염색체를 가진 22번 염색체 장완(q13)결실을 관찰할 수 있는데 이는, 세포분열과정이 불안정했기 때문입니다.

 

진단

임상학적 진단

Phelan-McDermid증후군(22번 염색체 장완(q13.3)미세결실증후군)의 임상학적 진단을 아래와 같습니다.

 

- 신생아형 근긴장도저하
- 정상적인 성장발육
- 심각한 언어장애
- 전반적인 발달 지연
- 정상적인 머리둘레
- 특징적인 얼굴모양 : 장두증(Dolichocephaly), 부풀어진 눈두덩이, 납작한 얼굴중앙부분, 눈꺼풀쳐짐, 긴 눈썹, 넓은 콧등, 납작둥글한 코, 부푼 볼, 뾰족한 턱, 크고 두드러진 귀

그 밖에 다른 특징은 크고 두꺼운 손, 발톱 형성부전, 꼬리뼈 함목, 그리고 발한 감소입니다. 행동적인 특징은 입돌리기, 음식이 아닌 물건 씹기, 통증 역치 감소, 자폐적인 성향을 보입니다.

 

세포유전학 검사

염색체 결실이 2Mb이상의 크기거나 염색체 해상도가 650밴드 이상일 경우 G밴드의 염색체분석검사로 22번 염색체 장완(q13.3)결실의 확인할 수 있습니다.

 

분자유전학 검사 

22번 염색체 장완(q13.3)결실은 분자유전학적 검사방법으로도 확인할 수 있습니다.  whole-genome 혹은 targeted 접근 검사 모두 가능합니다.

 

관리

 

조기 진단적 평가

Phelan-McDermid증후군의 진단을 위해 아래와 같은 평가가 필요합니다.

 

- 전반적인 신체검진, 신경학적 검진
- 머리둘레, 체중, 키
- 수유문제, 감염력, 신장문제, 위식도 역류, 뇌압상승의 증상을 관한 과거력
- 요관역류, 신장 형성장애, 신장의 다낭성낭종 그리고 신장의 문제를 감별하기 위한 신장초음파검사
- 자가면역기능과 관련한 간염 혹은 간부전을 감별하기 위한 간 기능 검사  
- 소두증, 거미막낭종(arachnoid cysts)과 관련한 뇌압상승, 예민함, 지속적인 울음, 심각한 두통, 반복적인 구토 그리고 경련의 증상이 발생한 경우, MRI 및 CT스캔검사
- 운동평가, 인지평가, 사회평가, 그리고 언어평가
- 종합적인 음성, 언어 평가를 포함한 이학적 검사
- 임상학적 증상, 진행, 과거병혁, 치료, 재발되는 위험성의 내용에 관한 유전학적 전문의와의 상의
- 2차적인 근긴장도저하와 주요 발달과업의 지연에 관한 신경학적 전문의와의 상의
- 경련을 평가하기 위한 EEG검사와 적절한 항간질제의 사용  
- 아동 발달 전문가에 의한 자폐적인 성향을 평가하고 조기치료를 통한 접촉방어, 분노, 자기자극과 같은 행동장애 교정
- 삼킴기능과 빨기기능의 문제와 관련된 수유 어려움의 평가가 필요합니다.
- 무기력, 활동성 감소, 인지적 퇴행, 조화의 어려움 등의 행동학적 변화가 발생한 경우, 갑상선 기능평가가 필요합니다.
- 재발되는 귀의 감염과 표현언어의 감소가 있을 경우 이학적인 평가가 필요합니다.
- 사시 혹은 다른 시각장애가 있는 경우 안과적인 평가가 필요, 물리치료사, 작업치료사, 신경학과 전문의, 소아안과 전문의의 협진으로 피질시각장애(cortical visual impairment) 평가가 필요합니다.
- 수면장애가 있을 경우 수면 무호흡관련 검사가 필요합니다.

 

증상의 관리

Phelan-McDermid증후군의 치료는 아래와 같습니다.

 

- 정기적인 치과진료, 규칙적인 칫솔질과 불소치료가 필요합니다.
- 씹기와 삼키기 능력을 향상시키기 위해 위한 구강 운동 치료가 필요합니다.
- 부정교합치료를 위한 소아 치과교정 전문의의 진료가 필요합니다.
- 수면장애를 호소할 경우, 수면무호흡을 완화시키기 위해 일정한 수면시간을 정하여 규칙적인 연습이 필요합니다. 멜라토닌은 자폐성경계장애를 가진 아동의 불면증을 치료하는데 고려할 수 있습니다.
- 잦은 재발성 귀 감염이 발생할 경우 고막 절개관 삽입을 고려할 수 있습니다. 만약 청력장애가 생길 경우 보청기사용을 고려할 수 있습니다.  
- 심장계, 신장계, 호흡기계, 면역계, 갑상선 그리고 그 밖에 다른 의학적인 문제가 있을 경우 고전적인 치료방법이 필요합니다.
- 발톱이 살을 파고드는 경우 감염을 예방하기 위해 수술적인 중재를 고려해야 합니다.
- 림프수종을 예방하기 위해 압박 스타킹 착용과 하지를 상승시키는 자세를 취하여 예방합니다.
- 집중적인 물리치료, 작업치료, 적응훈련, 운동 프로그램 그리고 협응력과 근긴장도를 향상시킬 수 있는 다른 치료프로그램을 조기에 시작하는 것이 필요합니다.   
- 수용언어는 표현언어보다 더 발달하기 때문에 언어와 비언어적 의사소통을 향상시키기 위한 치료요법이 필요합니다. 신호언어, 그림교환 의사소통체계, 컴퓨터 터치스크린등이 의사소통을 향상시키기 좋은 수단이 될 수 있습니다.
- 지속적인 위식도역류나 반복적인 구토가 있을 경우 영양상태를 확인합니다. 위식도역류는 묽은 유아식, 소량의 수유, 체위변경으로 완화시킬 수 있으며 소아일 경우, 매운음식은 피하고, 자기 전 2-3시간 이전에는 음식섭취를 삼가합니다. 일부는 위식도역류를 조절하기 위해 투약이 필요할 수 있습니다. 위식도역류가 지속될 경우 수술적인 중재가 필요할 수 있습니다.  
- 행동과다, 분노 그리고 자기자극 행동을 완화시키기 위해 투약을 고려할 수 있습니다. 
- 구토가 재발될 경우 탈수를 예방하기 위해 수액주입을 고려할 수 있습니다. 반복적인 구토가 있을 경우, 뇌압상승이 증가될 수 있기 때문에 신경학적 평가가 필요합니다.
- 보호자는 아이가 스스로 걷거나 뛰는 경우, 행동이 충동적이거나 주변환경을 잘 인식하지 못하는 경우에 아이를 주의깊게 관찰하는 것이 필요합니다.

 

지속적으로 주의가 필요한 사항

- 정기적인 예방접종
- 행동양상 변화 및 퇴행이 있을 경우 신경학적 평가
- 거미막낭종(arachnoid cysts)으로 인한 뇌압상승을 의미하는 증상(구토, 그치지 않는 울음, 예민함, 심각한 두통)에 대한 지속적인 모니터링
- 심장기형에 대한 정기적인 모니터링
- 10대 혹은 성인기에 림프수종이 발생할 수 있으므로 관련된 검사가 필요합니다.
- 부정교합, 뒤틀린 이와 같은 치과적인 문제를 위한 모니터링
- 땀샘분비가 감소되고, 쉽게 열이 날 수 있기 때문에 햇빛이나 고온환경의 장시간 노출을 삼가야 합니다.

 

관련 사이트 및 서적

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1198/
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/22q133-deletion-syndrome
http://omim.org/entry/606232