염색체 결실 질환
| WARG증후군(WAGR syndrome) | ||
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개요WARG증후군이란 윌름종양(Wilms' Tumor), 무홍채증(Aniridia), 생식기 기형(Genitourinary abnormalities), 그리고 인지장애(Retardation)의 영어단어의 약자를 통칭한 유전질환입니다. 윌름종양(Wilms' Tumor)은 소아암의 6-8%이고, 이는 소아의 가장 흔한 신장 종양입니다. 이러한 종양의 약 !%가 무홍채증과 연관되어 있습니다. WARG증후군는 출생아 100,000명당 한 명의 빈도로 발생합니다. 증후군과 관련된 윌름종양의 발생률은 어느 연령에서나 높고, 백내장 또는 녹내장을 동반한 무홍채증, 잠복고환과 같은 비뇨 생식기 기형과 같은 성적 모호, 넓은 범위의 인지장애가 함께 동반될 수 있습니다. WAGR증후군의 원인은 염색체 11번 단완부분(11p13)의 인접한 유전자의 돌연변이로 인해 발병됩니다. 대부분의 경우, 11번 염색체 단완의 부분결실이 배아발달시기에 자연발생적으로 일어납니다. 매우 드물게는, 11번 염색체 단완의 구조적 이상을 가진 보인자인 부모로부터 유전되어 발생합니다.
원인WAGR증후군은 11번 염색체 단완부분(11p13)의 결실이 원인입니다. 염색체 결실의 크기와 특정 유전자의 결실로 WARG증후군의 특징적인 증상과 징후가 발생하게 됩니다. 예를 들어 11번 염색체 11p13부분의 인접한 유전자 결실로 인해 윌름 종양(WT1 유전자), 무홍채증(PAX6 유전자), 그리고 인지장애가 나타납니다. 드문경우에는, 11번 염색체 단완의 구조적 이상을 가진 보인자인 부모로부터 유전되어 발생합니다.
증상윌름 종양(Wilms' tumor)윌름종양(신아세포종; nephroblastoma)은 소아의 가장 흔한 신장종양입니다. WAGR증후군의 약 50%이상에서 윌름종양이 발생합니다. 읠름종양의 초기단계에서 증상이 나타나지 않고, 종양이 진행되면서 나타나는 증상으로는 혈뇨, 미열, 식욕부진, 창백함, 체중감소, 피로감, 무기력, 그리고 복부 팽만이 있습니다. 후기 단계에서는 통증이 경미하고, 간헐적으로 나타나거나 갑자기 짧고, 강하게 나타나기도 합니다.
무홍채증(Aniridia)태아의 무홍채증은 WAGR증후군과 관련되어 있고, 정상적으로 발달이 어려울 수 있습니다. 홍채를 둘러쌓은 색소부분은 전체 혹은 일부가 소실됩니다. 무홍채증은 WAGR증후군에서 거의 대부분 발생합니다. 그러나 적어도 WAGR증후군에서 4가지의 증상이 나타난 경우에는 무홍채증 없이도 확진할 수 있습니다. 대부분은 백내장(cataract), 안진(nystagmus), 녹내장(glaucoma), 무홍채성 각막병증(aniridic keratopathy)을 동반하여 나타납니다.
비뇨생식기계 기형(Genitourinary abnormalities)WAGR증후군의 “G”는 “생식기계 이상”, “모호한 생식기”, 혹은 “생식아세포종”을 나타내는 약어입니다. 생식아세포종은 남성은 고환의 세포암, 여성은 난소의 세포암으로 생식샘의 발달의 문제가 있는 경우에 나타납니다. 비뇨생식기계의 다른 기형은 WAGR증후군의 소아에서 잘 발생합니다. 남아는 잠복고환과 요도하열이, 여아는 난소의 발달이상, 자궁, 나팔관, 질의 모양이상이 나타납니다. 중복 수뇨관 혹은 말굽콩팥(horseshoe kidney) 또한 나타날 수 있습니다.
인지장애(Intellectual disability)WAGR증후군에서 인지장애는 흔하게 나타날 수 있고, 경미한 정도에서 심각한 정도(IQ 20-70)까지 다양합니다. 일부 소아에서는 정상적인 인지발달을 보이는 경우도 있습니다. (IQ 100이상)
기타WAGR증후군의 일부에서 비만, 고지혈증과 같은 대사장애가 나타날 수 있으며, 인슐린 저항, 고혈압, 콜레스테롤 상승, 그리고 2형 당뇨병을 포함합니다. 만성적인 신부전은 WAGR증후군의 약 60%에서 나타나는데 대부분 12세 이상에서 발병됩니다. 이러한 신부전은 사구체의 손상으로 나타나는 국소분절사구체경화증(Focal Segmental Glomerulosclerosis)이 원인이 됩니다. 만성 신부전은 윌름종양의 병력과 관계없이 발생합니다. 소아에서는 상부호흡기감염, 축농증, 천식 그리고 폐렴과 같은 감염증상이 빈번하게 나타날 수 있습니다. 치과적인 부정교합은 흔하게 나타납니다. 수면 무호흡은 소아나 성인 모두에게 나타날 수 있습니다. 신생아와 영유아기에 근긴장도 이상은 흔하게 나타납니다. 경련이 발생할 수 있고, 췌장의 만성염증도 발생할 수 있다는 보고가 있습니다. 선천성 심장기형 혹은 신장기형이 있거나 서혜부 탈장, 횡경막 탈장, 다지증, 단지증, 기관연화증이 드물게 나타날 수 있습니다. 또한 편측비대, 성장지연, 의사소통장애, 감각통합장애, 수유/삼킴장애, 위식도역류, 다발성 외골종, 척추측만증이 드물게 나타날 수 있습니다.
진단WAGR증후군은 임상적인 평가, 특징적인 증상, 염색체검사, 분자학적 세포유전학 검사를 통해서 진단할 수 있습니다. 대부분의 경우 무홍채증의 유일하게 신체적인 특징으로 확인할 수 있는데, 출생후에 확진이 가능합니다. 다른 경우에는 생식식계 이상이 나타나기도 합니다. 만약 소아가 무홍채증이 나타난다면, WAGR증후군과 관련되어있는지를 감별하기 위한 염색체 검사가 필요합니다.
관리WARG증후군의 개별적으로 나타나는 증상에 따라 고전적인 치료가 필요합니다.
윌름종양(Wilms' Tumor)윌름종양은 WAGR증후군 소아의 약50%에서 나타나며, 이는 WT1유전자의 결실이 원인이 됩니다. 윌름종양의 발병시기는 평균 1-3세입니다. 윌름종양의 대부분의 경우는 8세 이전에 진단받을 수 있지만, 25세 이후에 발병하는 경우도 있습니다. 출생 직후, 혹은 WAGR증후군을 확진 받은 직후에는 반드시 윌름종양에 관련된 검사가 필요합니다. 적어도 8세까지는 3개월마다 초음파검사가 필요합니다. 윌름종양의 치료여부는 진단 당시의 종양의 단계에 따라 차이가 있습니다. 치료는 수술요법(신장 적출술을 포함), 방사선 치료, 그리고 항함치료를 포함합니다. 항함치료는 항종양제제인 독소루비신(doxorubicin)을 병용한 닥티노마이신(dactinomycin)과 빈크리스틴(vincristine)제제의 사용을 고려할 수 있습니다. 시클로포스파미드(Cyclophosphamide)는 항암치료의 첫 번재 단계에서 효과가 나타나지 않는 경우 고려할 수 있습니다. 정기적인 복부 초음파 검사를 통해서 세포가 악성으로 변화되는지를 확인하여야 하고, 악성변성이 확인된 경우 수술 혹은, 항함요법을 고려해야 합니다.
무홍채증(Aniridia)무홍채증의 치료는 주로 시력은 유지하는 것에 초점을 맞춥니다. 백내장 혹은 녹내장 치료를 위해 수술을 고려할 수 있습니다. 무홍채증은 주로 각막을 재생시키는 역할을 하는 윤부세포(limbal cells)의 결핍이 나타납니다. 이러한 이유로 각막의 상처가 나지 않게 예방하는 것이 중요합니다. 가능한 콘텍츠렌즈의 착용은 피해야 하고, 필요 시 눈물액과 항생제를 사용합니다. 과거에는 무홍채증에서 각막이식술의 실패율이 높았습니다. 그러나 각막의 윤부줄기세포(limbal stem cells)의 종합적인 치료를 발견함으로서 수술의 성공률이 증가하였습니다. 인공각막과 여러 유형의 인공 홍채이식은 최근 임상적으로도 많은 시도가 있습니다.
생식아세포종(Gonadoblastoma)과 생식기계 이상(Genitourinary Abnormalities)WAGR증후군의 소아에서 정기적으로 난소나 고환의 발달을 평가하는 것이 중요합니다. 생식아세포종의 발생을 예방하가위해서 비정상적인 생식샘 적출술을 고려할 수 있습니다. 생식아세포종이 발견되었다면, 종양을 포함한 생식샘 적출술을 시행해야 합니다. 만약 나머지 다른 하나의 생식샘이 암의 전이가 없다면, 생식아세포종이 발생되기 전까지 유지할 수 있습니다. 양쪽 생식샘을 모두 제거한 경우 호르몬 치료를 고려해 볼 수 있습니다. WAGR증후군의 남아에서 잠복고환이 발생할 수 있습니다. 만약 1세 이전에 잠복고환이 지속된다면 고환고정시키는 수술적인 요법을 고려해야 합니다. WAGR증후군의 여아에서 난소가 작거나 충분하게 성숙되지 못할 수 있습니다. 비정상적인 난소는 이차성징이 나타날 만큼의 충분한 호르몬을 생산하지 못합니다. 만약 비정상적인 난소가 확인된다면, 생식아세포종에 대한 검사가 필요합니다. 또 한, 골반 초음파 혹은 MRI검사를 고려해 볼 수 있습니다. WAGR증후군에서 외형생식기 모호가 나타날 경우, 호르몬 치료와 수술적 중재를 고려할 수 있습니다.
인지장애(Intellectual Disability)WAGR증후군의 인지장애는 경한 정도(IQ 70)부터 심각한 정도(IQ 35이하), 혹은 정상(IQ 100)에 경우까지 다양하게 나타납니다. 대부분은 IQ가 35에서 70정도로 경미한 인지장애를 보입니다. WAGR증후군의 소아는 출생직후 혹은 확진받은 이후에 반드시 조기 치료가 필요합니다. 물리치료, 작업치료, 그리고 언어치료와 함께 특수교육까지 종합적인 치료가 필요합니다.
신부전(Kidney Failure)WAGR증후군과 관련된 신부전은 주로 고혈압, 고지혈증 그리고 단백뇨가 원인이 됩니다.치료는 안지오텐신전환효소(ACE, angiotensin converting enzyme) 결합물질 혹은, 안지오텐신 II수용체 차단제(ARBs, angiotensin II receptor blockers)를 이용합니다. 일부 WAGR증후군에서 신부전으로 인해 신장 이식을 고려하는 경우도 있습니다.
관련 사이트 및 서적http://www.rarediseases.org/rare-disease-information/rare-diseases/byID/1014/viewFullReport |
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