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환우들을 어떻게 하면 편안하게 해드리고 어떻게 하면 삶의 질을 높여드릴 수 있을까 계속 고민을 많이 하고 있습니다. 그래서 제가 오늘 말씀 드릴 내용은 염증성 장질환 치료의 최신 경향과 새로운 약제 개발에 대하여 말씀을 드리고자 합니다.

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아까 문원 교수님께서 말씀을 드렸지만 염증성 장질환의 원인은 아쉽게도 잘 모릅니다. 이것은 전세계 어디라도 마찬가지 입니다. 우리나라만 모르는 것이 아니고 미국도 잘 모릅니다. 아마도 생각하기는 유전적인 배경이 있는 사람에서 장 내 다양한 미생물 중에서 비정상적인 일부는 과도한 면역반응이 원인이 아닐까 생각하고 있습니다.

00:55
그래서 정기적으로 쓰는 약제는 면역 조절제입니다. 염증성 장질환 치료의 원칙은 무엇인가? 이미 장기간 질환을 앓고 있는 사람들은 알고 있을 거라고 생각이 됩니다. 내과적인 완치 방법은 아직 없고 평생 지속되기 때문에 꾸준하게 치료를 해야 합니다.

01:19
또 질환의 특성상 약을 조금 빼먹고 안 먹고 해도 당장 나빠지지 않는 경우도 많이 있습니다. 또 질환 자체가 저절로 좋아졌다 나빠졌다 하는 그런 사이클이 있습니다. 증상이 좋아졌다고 좋아지고 병이 낫은건가? 약의 부작용이 두렵거나 너무 바빠서 약 복용을 까먹는다든지 해서 약을 빠뜨리는 경우가 많이 있습니다.

01:52
증상이 좋아졌다고 하여 완치 된 것은 아닙니다. 실제로 증상이 심한 정도와 장의 염증은 항상 비례하지는 않습니다. 다수의 환자에서는 염증이 심해지면 증상도 같이 나빠지지만 불행하게도 속에서는 계속 염증이 지속되지만 환자 본인이 느끼기에는 별로 불편함을 못 느끼고 멀쩡한 것처럼 느끼는 경우가 있습니다.

02:17
특히 크론병이 조금 더 그런 경향이 있습니다. 그렇게 해서 장의 염증이 계속 지속되면 장이 좁아지거나 아니면 장이 터져서 아까 무시한 사진을 많이 보셨습니다. 장이 터져서 고름이 차거나 장기간 염증이 지속되면 대장암이나 소장암의 위험이 증가되게 됩니다.

02:38
염증성 장질환 환자의 치료 목표는 무엇으로 잡아야 할 것인가를 생각해 봐야 합니다. 최근에 이쪽에 많은 발전을 이루어지고 있습니다. 과거의 치료 목표는 증상을 좋게 만들고 임상적인 관해라고 하는데 관해라는 것은 복통이나 설사라든지 체중감소, 혈변, 전신쇠약감, 피로감, 그런 증상이 다 경감되어 일상생활을 유지하는데 지장이 없는 상태를 달성하는 것이 치료 목표였습니다.

03:18
그래서 증상이 좋아지면 “OK!” 하며 치료를 해왔습니다. 사실은 그게 아니더라는 것입니다. 그래프가 복잡하기는 한데 증상은 이렇게 좋아졌다 나빠졌다 할 수 있습니다. 올라가는 것이 나빠졌다고 생각하면 됩니다.

03:36
진단받기 전에는 발병은 그 전에 한참 전에 하는 경우가 많은데 염증이 계속 지속되고 조금 더 나빠지면 증상이 확 나빠지면서 이렇게 진단을 받게 됩니다. 진단 전에는 무증상이었고 진단받고 나서도 이렇게 좋아졌다 나빠졌다 하면서 반복하게 됩니다.

04:00
그런데 장관의 손상, 데미지라고 하는데 장이 염증이 계속 지속되면 아까 말씀 드린 대로 장이 점점 기능을 상실하게 되고 협착이나 장이 터진다든지 장 절제를 받게 되고 장 절제를 받고 나서 또 치료를 제대로 못 받으면 또 합병증이 생기게 되고 장관의 손상은 점점 진행됩니다.

04:23
이것이 염증성 장질환의 장기 경과라고 이야기 하고 있습니다. 다수의 염증성 장질환은 진행성 질병을 보인다고 이해를 하고 있습니다. 최근에는 치료 목표가 증상만 좋게 하는 것이 아니고 장관의 염증도 최대한 억제하고 가능하면 점막을 치유시키자고 치료 목표가 변화되고 있습니다.

04:51
아주 심한 염증이 이었는데 약을 잘 써서 이렇게 흉터만 있고 활동성 염증까지 막는 상태까지 되었습니다. 이런 식으로 치료 목표가 좀 더 적극적인 것으로 변화되고 있습니다. 그럼 이런 목표 달성을 위하여 어떻게 해야 하느냐?

05:06
장의 염증 상태를 잘 파악해야 합니다. 그래서 우리가 외래에 내원해서 증상을 매번 체크합니다. 배가 아프고 배변 횟수, 변의 모양, 혈변, 체중감소 이런 것들을 체크하고 대부분의 환자에서 당일 날 혈액 검사를 해서 염증 수치를 보게 됩니다.

05:22
그렇지만 이 두 가지만으로 충분하지 않습니다. 증상과 속의 염증 상태가 반드시 비례하는 것은 아닙니다. 혈액 검사도 속의 염증 상태를 반드시 완벽하게 잘 반영하는 것은 아닙니다. 그렇기 때문에 다른 검사들을 하게 됩니다.

05:41
최근에 칼프로텍틴이라는 검사를 해보신 분도 있을 것입니다. 대변의 염증물질 수치를 보는 것인 것 찔러서 검사하는 것이 아니어서 최근에 각광을 받고 있습니다. 무엇보다도 좀 더 정확한 것은 직접 내시경을 하여 들여다 보거나 소장 같은 경우에는 내시경이 안 되어 CT나 MRI, 소장 조영술 등의 영상 촬영을 하여 실제로 얼만큼 염증이 있는지 보는 것이 가장 정확합니다.

06:14
그렇기 때문에 최근에는 증상뿐만 아니라 과거 보다 이런 영상 검사를 자주 하면서 면밀하게 모니터링 하는 것이 치료 경향이라고 할 수 있습니다. 나는 얼마나 자주 검사를 받아야 하느냐? 이것은 환자 별로 다 다릅니다.

06:33
그렇기 때문에 담당 의사와 상의하여 검사 주기를 결정해야 합니다. 그렇게 검사를 해서 장의 염증이 계속 지속 중이라면 심하게 지속 중이라면 더 강력한 약제 투여를 고려합니다. 펜타사나 아사콜만 복용하던 사람이 이런 면역 조절제를 추가한다든지 면역 조절제를 투여하는 사람이 주사제인 항-TNF제제를 추가하는 치료 단계를 높이는 순서를 밟게 됩니다.

07:07
그럼 나는 어떻게 해야 하느냐? 아까도 말씀 드렸다시피 염증성 장질환의 성격은 환자 별로 다 다릅니다. 궤양성 대장염도 다 같은 궤양성 대장염이 아니고 크론 병도 다 같은 크론병이 아니라는 것이 최근 연구 결과로 밝혀 지고 있습니다.

07:23
사람마다 다 특성이 다 다릅니다. 또 환우회에서 만나는 동료들의 경험이 반드시 본인에게 적용되지 않습니다. 그래서 환우회카페나 대화를 통하여 이런 치료가 좋더라 하는 말을 들으면 귀가 솔깃하지만 그런 치료가 반드시 나한테 자기한테 잘 맞는다는 보장이 없습니다.

07:42
효과는 없고 부작용만 더 생길 수 있습니다. 다 다르기 때문에 개별로 맞춤치료를 해야 됩니다. 그래서 치료의 목표, 약제의 선택, 이러한 모니터링 검사 방법도 환자 별로 다르게 선택해야 해서 반드시 담당 의사와 상의 하여 가장 적합한 약제와 어느 정도 써야 하는지를 받고 약제의 효과와 약제의 부작용의 양쪽을 따져서 선택을 해야 합니다.

08:12
정기 검사의 방법과 주기도 선택해야 합니다. 무엇보다 말씀 드리고 싶은 것은 증상이 별로 없어도 지속적으로 병원에 와야 하고 꾸준한 투여를 해야 하고 또 크론병 환자의 경우 반드시 투약을 해야만 악화의 가능성을 낮추고 장기 합병증을 감소시킬 수 있습니다.

08:33
그 다음으로 새로운 치료법에 대하여 말씀 드리겠습니다. 현재 염증성 장질환의 약제 치료는 과거에는 5-아미노살리실산, 펜타사, 아사콜, 메조반티 라는 약들을 먹거나 항문으로 넣는 그런 치료, 아주 심할 때에는 스테로이드를 썼습니다. 여러 알을 먹다가 줄이는 약입니다. 소론도나 혹은 메치론 같은 약들입니다.

08:58
혹은 별로 많지는 않지만 메토트렉세이트라는 약을 관해유도로 많이 썼고 상태가 좋아지고 나서도 이런 약들을 지속적으로 씁니다. 여러분들 잘 아시다시피 레미케이드나 램시마, 휴미라, 심퍼니 같은 항-TNF제제. 항-TNF라는 것은 TNF라는 물질이 염증을 악화시키는데 아주 중요한 역할을 하는데 TNF라는 물질을 차단시키는 그런 약이 되겠습니다.

09:28
그런 약이 나오면서 염증성 장질환의 치료에 획기적인 변화가 생겼고 과거보다 수술률도 많이 떨어지고 예후가 상당히 좋아졌습니다. 그래서 이런 항-TNF 제제는 기존 치료에 잘 반응하지 않는 염증성 잘질환에 기본적으로 쓰게 되고 최근에는 조금 더 일찍, 특히 예후와 경과가 안 좋을 것 같은 예상되는 경우에 일찍 사용하여 장 합병증을 예방하고 경과를 호전시키고 있습니다.

09:57
크론병으로 장 절제술을 받은 경우에 재발률을 낮추기 위하여 주는 경우도 많이 있습니다. 그럼 과연 이런 새로운 약제들은 개발되고 있나요? 예, 개발되고 있습니다. 그런데 아주 쉽지가 않습니다. 왜냐하면 염증성 장질환의 병태 생리를 잘 모르기 때문입니다.

10:16
잘 모르기 때문에 쉽지가 않습니다. 이 글이 상당히 복잡한데 여러 가지 약들이 많이 개발되고 있다는 것을 보여주고 있습니다. 개개의 약들에 대하여는 제가 다음에 하나하나씩 말씀 드리겠습니다.

10:28
그럼 이런 약제들은 어떻게 개발 되는가? 쉽지 않습니다. 굉장히 쉽지 않고 시간도 굉장히 오래 걸립니다. 보시다시피 기초연구로부터 해서 어떤 후보물질을 발견하게 되면 탐색단계를 거치고 그 다음에 전임상, 동물 실험을 해봅니다.

10:47
그 다음에 임상, 사람을 대상으로 임상시험에 들어가게 되는데 임상시험도 단계가 1상, 2상, 3상 이렇게 있고 3상 시험까지 거쳐서 위약, 가짜 약입니다. 비슷한 사람에게 한 명은 진짜 약을 주고 한 명은 가짜 약을 주어서 가짜 약보다 확실히 좋아야 그 약의 효과가 있습니다.

11:08
이런 3상 연구를 거쳐서 효능이 있다고 되어야 비로소 시장에 나와서 판매가 되는 것입니다. 그렇기 때문에 기간이 상당히 많이 걸립니다. 염증성 장질환 자체가 상당히 병이 어려운 병이기에 이런 임상시험을 통하여 좋은 약이 나올 확률이 높지 않습니다.

11:30
그 중에 하나가 인텍그린 차단제라고 있습니다. 인테그린 차단제는 TNF를 억제하지 않는 그런 ** 입니다. 쉽게 말해서 혈관 속에 백혈구가 혈관 밖으로 빠져 나가서 장으로 가는 것입니다. 혈관 밖을 빠져 나가서 염증이 있는 장으로 가서 염증이 심하게 만드는데 혈관 밖으로 빠져나가는 것을 억제하는 것이 바로 인테그린 차단제입니다.

11:59
즉, 백혈구에 있는 인테그린이라는 물질에 붙어서 백혈구가 염증이 있는 부위로 덜 가게 하는 것이 인테그린 차단제라고 알 수 있습니다. 인테그린 차단제는 개발 된지가 꽤 되었습니다. 미국에서는 타이사브리라는 약이 개발되었습니다.

12:19
크론병에 효과가 있는 것이 밝혀졌지만 부작용이 무서운 부작용이 있는데 사망한 경우도 있었습니다. 그래서 미국에서는 일부 크론병 환자에서만 사용하고 우리나라에는 도입되지 않았습니다. 그 다음에 타이사브리에 부작용을 감소시킨 약이 나왔습니다.

12:38
그것은 장에만 적용하여 신경 부작용을 적게 하는 약으로 들어보셨을 지 모르겠지만 베도리주맵이라는 약입니다. 상품명으로는 킨텔레스라는 약이 되겠습니다. 이 약은 궤양성 대장염과 크론병에 다 효과가 있고 부작용이 없다고 밝혀져서 미국과 유럽에서 허가가 되었습니다. 우리나라에서도 쓸 수 있습니다.

12:59
쓸 수 있지만 항-TNF제제 약이 잘 듣지 않는 혹은 부작용이 있는 경우에는 이 약을 쓸 수 있습니다. 적응증이라고 하는데 쓸 수 있지만 급여가 안 되어 너무 비싼 문제가 있습니다. 급여화하여 실제적으로 환자에게 도움을 주기 위해 많은 노력을 하고 있는데 시간은 조금 더 걸릴 것 같습니다.

13:26
그 다음에 베도리주맵 말고 또 다른 약도 있습니다. 에트로리주맵이라는 β7이라는 약제도 있는데 이것도 2014년 연구에서 가짜 약과 비교하여 10주 정도인 두 달 반을 쓰니까 가짜 약은 좋아지는 사람이 한 명도 없었는데 에트로리주맵이라는 약을 썼을 때 좋아진 사람이 이만큼 있었습니다.

13:52
궤양성 대장염, 2상 연구에서 우수한 점이 밝혀져서 현재 3상 연구, 3상 연구라고 하는 것은 조금 더 많은 환자, 대규모 환자를 대상으로 하여 전세계적으로 다 하는 연구입니다. 그 연구가 궤양성 대장염과 크론병 환자를 대상으로 진행되고 3상 연구를 하게 되면 전세계에서 다 참여합니다.
14:14
저희 병원도 중요한 3상 연구는 다 참여하고 있고 에트로리주맵에 대한 3상 연구도 저희 병원에서 진행 중입니다. 그 다음으로 IL-12/23 차단제라는 것으로 이 약은 우리나라에 이미 있습니다. 우스테키누맵이라고 하여 스텔라라 라는 약입니다.

14:31
이 약은 건선, 만성 염증성 피부병에 대하여 보험급여로 사용하고 있습니다. 그런데 이 약이 크론병에도 효과가 있다는 것이 밝혀져서 크론병에 대하여 2009년 미국 식약청과 유럽의약청에서 허가를 받았습니다.

14:48
우스테키누맴이라는 것이 IL-12/23이라는 물질에 p-40이라는 물질을 차단하면 그 다음엔 염증이 진행이 안됩니다. 스텔라라는 약이 나와 있습니다. 국내에서는 약이 허가가 되지 않았습니다. 그 다음에 궤양성 대장염에 대하여 3상 연구가 국내 진행 중입니다.

15:07
아마도 2018년 정도는 크론병에 대하여 우리나라에서 쓸 수 있지 않을까, 식약처 허가 받는 것이 길기 때문에 기대하고 있습니다. P-40말고 p-19라는 것을 차단하는 신약도 국내외에서 개발되어 우리나라도 포함하고 저희 병원도 포함하여 연구가 진행 중입니다.

15:30
그 다음에 janus kinase 억제제라는 것인데 우리나라에 나와있습니다. 젤잔즈라는 약이고 먹는 약이라는 특징이 있습니다. 난치성 류머티스 관절염에서 보험급여로 사용되고 있습니다. JAK, JAK이라는 것에 딱 붙어서 작용을 억제 하게 되면 후속 염증이 억제되어 만성 염증성 질환에 효과가 있다는 것이 밝혀졌습니다.

16:02
궤양성 대장염에서도 연구를 해보니 가짜 약보다 우수하다는 것이 입증이 되었습니다. 크론병에는 조금 실망스러웠습니다. 하지만 이 약도 아직까지 우리나라에서 류머티스 관절염에 사용은 가능하지만 염증성 장질환에서는 허가가 되지 않았습니다.

16:19
이러한 젤잔즈 말고도 다양한 JAK가 있는데 JAK를 억제하는 다른 형태의 물질들이 많이 개발되어 2상 및 3상 연구가 국내에서 많이 연구되고 있고 저희 병원에서도 시행 될 예정입니다. 또 S1PR이라고 있는데 쉽게 말씀 드려서 몸 속에 림프절이 여러 군데 있는데 림프절에서 림프구가 나와서 장 쪽으로 많이 이동하게 되면 장의 염증이 조금 더 심해집니다.

16:55
장 쪽으로 이동하는 것을 덜 이동하게 하는 약이 되겠습니다. 그래서 2016년에 Ozanimod라는 약이 S1PR조절제입니다. 이 Ozanimod라는 약이 궤양성 대장염에 효과가 있고 증상도 좋게 만들고 장 자체의 점막치유도 조금 더 잘 시킨다는 것이 밝혀졌습니다.

17:21
또 궤양성 대장염에 대하여 조금 더 대규모 연구와 크론병에 대하여도 연구가 있습니다. S1PR조절제가 다양한 종류들이 개발되어 저희 병원과 국내에서 임상 연구가 조절 될 예정입니다. 그 다음에 SMAD7, antisense oligonuclieotide 라는 것입니다.

17:44
이 약은 TGF-β1이 억제되면 염증이 조금 더 심하게 되는데 그런 단계를 차단하는 약이 이 SMAD7, antisense oligonuclieotide 입니다. Mongersen이라는 약인데 크론병이상, 소규모 환자를 대상으로 이탈리아에서 연구를 해보니 가짜 약으로 좋아지는 사람이 10%라면 Mogersen이라는 약을 써서 좋아지는 사람은 많게는 55-65%로 상당히 효과가 있습니다.

18:20
Mongersen은 현재 저희 병원을 포함한 우리나라에서 임상연구가 계속 진행되고 있습니다. 마지막으로 줄기세포 치료제가 있습니다. 줄기세포 치료제는 줄기세포의 면역 조절능, 재생능이 염증 질환에 도움이 될 것이라고 생각됩니다.

18:39
주로는 면역 조절능이라고 생각하고 있습니다. 줄기세포의 특성이나 염증성 장질환의 동물 모델, 쥐 모델이 있습니다. 염증성 장질환이 있는 쥐에서 효과가 있다는 것이 밝혀졌습니다. 그런 연구결과가 있습니다.

18:58
아까 말씀 하신 난치성 크론병 치료에 보험 급여로 쓰이는 재료가 있습니다. 그러면 치루뿐만 아니고 장에 염증이 있는 경우 크론병에서는 어떻하냐? 여기서는 아직까지 연구가 전세계적으로 대규모 연구는 별로 없지만 국내에서 제대혈, 태반 유래 줄기세포의 유효성 및 안전성에 대하여 국내에서 진행 중이고 제대혈이 다른 데에서 유래한 줄기세포보다 면역 조절이 우수하다고 밝혀져 있습니다.

19:33
결론적으로 말씀 드리면 최근의 염증성 장질환의 치료 경향은 과거보다 조금 더 적극적으로 치료하는 경향입니다. 조금 더 면밀하게 모니터링을 하는 경향입니다. 그렇게 하면 장기적으로 합병증을 예방하고 장기적 질병 경과를 호전시킬 것으로 생각하고 있습니다.

19:54
그렇기 때문에 진료실에서 혹시 레미케이드나 램시마, 휴미라, 심퍼니 그런 주사 약을 쓰자고 이야기를 들어도 주사약을 너무 무섭게 생각하거나 회피할 필요는 없고 정말 필요한 경우에는 제대로 적절하게 쓰는 것이 필요하기 때문에 거부감을 가질 필요는 없습니다.

20:18
제가 말씀 드릴 다양한 작용 방식을 가진 약제들이 개발되고 또 많은 약제들이 2상 또는 3상 연구 중입니다. 그리고 진료실에서 임상연구 참여로 이득이 기대되는 환자의 경우에는 약제를 소개해드리고 임상 연구 참여를 고려하도록 말씀 드리고 있습니다.

20:37
그렇기 때문에 필요 시에는 담당의사와 상의하여 적극적으로 참여하는 것도 좋습니다. 경청해주셔 감사 드립니다.

끝.



염증성 장질환과 함께 하는 삶

2016년 12월 17일(토) / 서울아산병원 대강당

염증성 장질환 정복, 어디까지 왔는가?
예병덕 교수 / 서울아산병원 소화기내과
20'45"