Evoltra™ inj.
- 에볼트라 주 (Evoltra™ inj.)
- 제조사 : 젠자임코리아
- 수입·판매사 : 사노피·아벤티스 코리아
- FDA 허가 (2004년 12월 28일)/ KFDA 허가(2011년 4월 26일)
- 1. 성분명 : Clofarabine
- 2. 약효 분류 : 항악성종양제
- 3. 약리작용
- DNA 중합효소 (DNA polymerase)와 리보뉴클레오티드 환원효소 (Ribonucleotide reductase) 저해에 의한 세포 복제와 복구를 감소시켜 DNA 합성을 저해함
- cytochrome C와 다른 세포사멸 유도물질의 방출을 통해 미토콘드리아 막을 변형시켜 세포 사멸을 유도함
- 4. 적응증- 이전에 실시된 두가지 이상의 타 치료법에 반응하지 않거나 재발한 경우로서 지속적인 관해를 유도할 다른 치료법이 없는 소아 환자의 급성 림프구성 백혈병의 치료
- 5. 용법/용량
- 추천용량 : 52mg/㎡, 5일간 연속으로 2시간에 걸쳐 정맥 주입, 체중 < 20kg 인 경우, 주입시간이 2시간을 초과하여 정맥 주입
- 치료주기 : 정상 조혈 기능(절대 호중구 수 ≥ 0.75×109/L)과 장기 기능이 투여 전 상태로 회복된 후 전 치료 주기 시작일로부터 2~6주 간격
- 용량조절 : 유의한 독성 경험 시, 용량을 25% 감량
- 2회 주기의 치료 이후에도 혈액학적, 임상적 개선이 없는 경우 잠재적인 유익성과 위험성을 평가하여 치료 지속 여부 결정
- 6. 상호작용
- 이 약과 관련하여 정식 상호작용 연구는 수행되지 않았으나, 다른 약물이나 임상검사와 임상적으로 유의하다고 알려진 상호작용은 없으며, 이 약은 사이토크롬 P450(CYP 450) 효소계에 의해 대사되지 않으므로, CYP 450 효소를 유도하거나 저해하는 약물과 상호작용하지 않을 것으로 예상됨
- 이 약은 신장으로 주로 배설되며, 간이 잠재적 독성 표적 장기이므로 신독성, 간독성과 관련된 약물과의 병용을 피하도록 함.
- 심장기능, 혈압에 영향을 주는 것으로 알려진 약물을 복용하는 환자는 이 약을 투여하는 동안 주의하여 관찰함
- 7. 이상반응- 열성 호중구 감소증, 구역, 구토, 설사, 발열, 점막염, 피로, 두통, 불안, 가려움, 손·발바닥 홍반성 감각부전, 홍조, 청력저하 등
- 8. 보관 및 취급상의 주의- 밀봉용기, 15~30℃ 보관 (희석된 용액은 검증된 무균 환경에서 2~8℃ 냉장 보관 시, 최대 24시간 보관 가능)
- 9. 임부/수유부에 대한 투여
- 임부 : FDA Pregnancy Category D. 사용경험은 없으나 동물실험에서 최기형성을 포함안 생식독성이 확인됨. 임신기간 동안 투여시 심각한 선천성 기형 유발할 수 있으므로, 이 약이 명백히 필요한 경우가 아니라면 임신기간동안, 특히 임신초기 3개월 간 사용하지 말아야 하며, 치료 중 임신된 경우, 환자에게 태아에 미칠 잠재적 위험성을 알려야 함.
- 수유부 : 이 약 또는 그 대사체가 사람 및 동물의 모유에서 분비되는지는 알려지지 않음. 그러나 수유 중 이약으로 인한 중대한 이상반응의 가능성이 있으므로 이약을 투여 받기 전·후, 투여 받는 동안 수유를 중단해야함.
- 가임여성, 남성 : 이 약 투여 기간 동안 피임해야 함. 동물에서 용량비례적 독성이 관찰되었으나, 사람의 생식 능력에 영향을 주는지는 확인되지 않았으므로, 환자와 임신계획에 대하여 적절히 협의함.
- 10. Clofarabine의 효과와 안정성 연구
반응하지 않거나 재발한 급성 림프구성 백혈병 소아환자에 대한 clofarabine 제 2상 연구 테이블
| 반응하지 않거나 재발한 급성 림프구성 백혈병 소아환자에 대한 clofarabine 제 2상 연구 |
| 연구방법 |
- 공개시험, 다기관, 비 무작위 배정, 제 2상 연구
- 연구대상 : 최초 진단 후 , 반응하지 않거나 재발한 급성 림프구성 백혈병 소아 환자 61명
- 연구설계 : BSA에 따른 용량 투여(1세 미만의 경우는 1.7mg/kg) 후 치료를 평가하기 위해 치료 전, 치료 중, 새로운 주기 시작전, 최소 4주기 마다 신체검사를 포함한 여러가지 검사를 시기별로 시행함. CR1)군은 circulating-blast나 골수 외 질병이 없는 M1 (골수 세포 ≤ 5%) marrow이면서 혈액수치 회복이 있는 상태 CRp2)군은 혈소판 회복을 제외한 CR군의 조건을 만족하는 상태, PR3)군은 blast 순환이 없고, M2 (5%≤골수세포≤25%) marrow이면서, 정상 progenitor 세포가 나타나거나, CR군이나 CRp군의 조건을 만족하지 않는 M1 marrow 상태로 치료 반응 평가
|
| 결과 |
Efficacy parameter |
CR 군 |
CRp 군 |
PR군 |
| Best response, No.(%) |
7(12%) |
5(8%) |
6(10%) |
| Duration of remission(wks) |
Median(range) |
29(1~48) |
29(5~29) |
5(1~8) |
| Overall survivals(wks) |
Median(range) |
-*(8~70) |
54(9~89) |
30(7~47) |
| Patients proceeding to transplantation after clofarabine |
2 |
2 |
3 |
| Best response of refractory patients, No.(%) |
4(11%) |
2(6%) |
3(9%) |
| 약물 관련 이상 반응 |
저칼륨혈증(46%), ALT/AST 상승 (43%/38%), 고빌리루빈혈증(16%), 저인산혈증(15%) 등 |
| 결론 |
타 치료법에 반응하지 않거나 재발한 소아 환자의 급성 림프구성 백혈병에서 clofarabine은 치료효과를 나타낸다. 환자가 이식을 진행할 수 있을 만큼 clofarabine의 치료반응은 지속적이였다. 또한, 다른 유사 제제들과는 다르게 clofarabine은 신경독성 부작용과 연관성이 적었다. |
(-*:7명중 6명이 결과 확인 때까지 생존해 있어서 얻지 못함
- 1)CR : Complete remission(완전 관해)
- 2)CRp : Complete remission without platelet recovery(혈소판 회복을 제외한 완전 관해)
- 3) PR : Partial remission (부분 관해)
- 11. Drug comparison(원내 사용 중인 purine 유도체 항대사체)
Drug comparison관련테이블
| 성분명 |
Clofarabine |
Cladribine |
Fludarabine |
6-mercaptopurine |
| 상품명 |
Evoltra™ inj. |
Leustatin™ inj. |
Fludara™ inj. |
Purinetone™ tab. |
원내코드
[함량] |
XEVOL20
[20mg/20ml/vial] |
XLESTA
[10mg/10ml/vial] |
XFLDA
[50mg/2ml/vial] |
MP50
[50mg/tab] |
| 정응증 |
이전에 실시된 두가지 이상의 타 치료법에 반응하지 않거나 재발한 경우, 지속적인 관해를 유도할 다른 치료법이 없는 소아 환자의 급성 림프구성 백혈병의 치료 |
활동성 모상세포백혈병
(Hairy Cell Leukemia) 치료 |
골수보유가 충분한 환자로서 β-세포 만성 임파구성 백혈병의 일차 또는 이차적인 치료, 혹은 다른 전통적인 치료법에 실패한 저등급 비호치킨 림프종의 이차적인 치료 |
1. 급성백혈병 특히, 급성림프모구백혈병과 급성골수성백혈병의 유지요법
2. 만성골수성백혈병 |
| 약효분류 |
항악성종양제 |
| 작용기전 |
DNA 중합효소(DNA polyme-rase)와 리보튜클레오티드 환원효소(Ribonucleotide reduc-tase)차단에 의한 DNA 합성 저해 및 cytochrome C와 다른 세포 사멸 유도물질의 방출을 통해 세포의 미토콘드리아막을 변형시켜 세포사멸 유도 |
활성대사체가 DNA와 결합하여 DNA분해, DNA합성과 수복 차단, DNA 합성에 필요한 ATP고갈 |
DNA 중합효소(DNA polyme-rase)와 리보뉴클레오티드 환원요소 (Ribonucleotide reduc-tase) 차단에 의한 DNA합성 저해 |
세포주기 S기에 작용하며, 대사체로 가장하여 DNA 및 RNA와 결합하는 것으로 DNA와 RNA합성을 저해하는 purine 길항체 |
| 용법/용량 |
52mg/㎡/day,
5일 연속, 2시간에 걸쳐 정맥주입(2~6주 주기) |
0.09mg/kg/day,
7일 연속으로 정맥 주입(1주 단일치료과정)
신경독성/신독성 발생시 , 투약 연기나 중단고려 |
25mg/㎡/day,
5일 연속,(점적)정맥주입
적절한 효과 발현시까지 반복(28일 주기) |
성인및 소아: (초기용량) 25mg/kg/day,
간, 신기능 장애 환자: 감량고려, 알로푸리놀 병용시 1/4로 이 약 감량 |
| 약동학 |
흡수 |
- |
- |
- |
다양, 불완전 |
| 분포 |
Vd : 소아 : 172L/㎡,5.8L/kg
단백결합률 :47% |
Vd : ~9L/kg; CSF투과
단백결합률 :~20% |
Vd : 38~96L/㎡
단백결합률 :활성대사체로써 19~29% |
Vd :
단백결합률 :활성대사체로써 19~29% |
| 대사 |
세포 내 대사 |
- |
혈장 대사 후, 세포 내 대사 |
간 및 소화기계 대사 |
| 배설 |
반감기 - 소아:~5시간, 소아 또는 성인: 7시간
배설 :소변 (미변화체로써 49~60%) |
반감기(2시간 정주 후):5.4시간
배설 : 소변(18%) |
반감기 : 활성대사체:~20시간
배설 : 소변(24시간 내, 60%; 활성대사체로써 23%) |
반감기 : ~2시간
배설:소변(46%; mercaptop-urine 및 대사체로써) |
| 부작용 |
열성 호중구 감소증, 구역, 구토, 설사, 발열, 점막염, 피로, 두통, 불안, 가려움, 손·발바닥 흉반성 감각부전, 홍조, 청력 저하 등 |
감염, 호중구감소증, 발열, 피로, 발진, 두통, 구역, 주사부위 반응 등 |
감염, 기회감염, 호중구감소증, 빈혈, 혈소판감소, 발열, 피로, 오한, 식욕부진, 구토 등 |
골수억제에 따른 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 범혈구 감소, 무과립구증, 빈혈, 간독성, 담즙 정체, 구역, 구토, 염증성 장질환, 췌장염, 식욕부진 등 |
| 회사 |
젠자임코리아 |
한국얀센 |
젠자임코리아 |
한국유나이티드 |
Reference
- 1. 식품의약품 안전처 허가사항 online (http://ezdrug.mfds.go.kr)
- 2. Uptodate online (http://uptodate.com)
- 3. Evoltra™ inj. 신약신청 자료집
- Jeha S., et al. Phase Ⅱ study of clofarabine in pediatric with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2006 Apr 50;24(12);1917-23
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