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Treatment of metastatic renal cell carcinoma - Targeted therapy -

Treatment of metastatic renal cell carcinoma

- Targeted therapy -

신세포암은 흔하게 발생하는 암은 아니지만, 최근 건강검진이 보편화되고 다른 질환에 대한 검사 등으로 초음파를 시행하는 일이

늘어나면서 우연히 발견되는 경우도 많아지게 되어 전 세계적으로도 매년 조금씩 발생빈도가 증가하고 있는 추세이다. 조기에 발견

되는 경우 수술적 절제만이 신세포암의 완치를 위한 유일한 치료법이나, 진단 당시에 약 30% 정도의 환자가 이미 전신 전이를 동

반하게 되며 수술 시 신장에만 국한되었던 경우라 하더라도 약 20~50%의 환자가 추적 관찰 기간 중 재발하게 된다. 그동안 인터

페론(interferon)과 인터루킨(interleukin-2)과 같은 면역치료제가 주로 사용되었으나 반응율이 10~15%로 낮고 평균 생존 기간이

겨우 1년 정도로 치료 효과가 그다지 좋지 않았기 때문에, 신세포암은 효과적인 약제의 개발과 활발한 임상연구가 절실히 필요한

질환으로 인식되어 왔다.

최근 세포 단백 상호작용의 변형과 신세포암을 일으키는 유전적 변이와의 관계에 대한 이해가 진행성 신세포암 환자에 있어서 새

로운 표적치료요법(targeted therapy)을 통한 치료에 상당한 발전을 가져왔다. 신세포암의 분자유전학적 발생기전에 대한 활발한 연

구결과, Von Hippel-Lindau(VHL) 유전자의 돌연변이에 의한 비활성화가 신세포암의 신생혈관생성에 밀접하게 관여한다는 사실이

밝혀지면서 신생혈관생성을 억제하기 위한 표적치료제가 개발되고 있다. Vascular endothelial growth factor receptor(VEGFR)

와 platelet-derived growth factor receptor β(PDGFR-β)등 암 세포의 성장과 증식에 영향을 주는 많은 수용체들의 kinase를 저해

하는 sunitinib와 sorafenib같은 multikinase inhibitor, 항 VEGF monoclonal antibody 인 bevacizumab 의 IFN 과의 병용 요법

그리고 성장과 생존과 관련된 신호전달경로에 대한 종양세포 반응의 중추적 매개자로 알려진 mammalian target of rapamycin

(mTOR)을 저해하는 mTOR 저해제가 이에 해당한다. mTOR 저해제로는 temsirolimus와 everolimus가 있으며, 세포주기 조절

단백의 번역을 감소시켜 암세포 증식을 막는다.

[Multi-kinase inhibitor]

Multi-kinase inhibitor 는 신세포암 치료에 승인받은 첫 번째 표적치료요법에 해당하는 약제로 세포표면 성장인자 수용

체의 세포내 domain 에 위치하는 수용체 tyrosin-kinase를 비롯한 다양한 kinase에 결합함으로써 세포내 신호전달을 막고 종양의

수축을 유발한다. 이에 해당하는 sorafenib 와 sunitinib 는 VEGF 수용체를 비롯한 많은 수용체를 통한 세포내 신호전달을 막아 강

력한 항 신생혈관 제제로 작용한다.

		Sorafenib			Sunitinib
상품명 및 함량		넥사바정 200mg			수텐캅셀 12.5mg/25mg/50mg
약품코드		NEXAVA			SUT1/2/5
효능효과		진행성 신세포암			Imatinib에 실패한 위장관 기저 종양, 진행성 신세포암
용법, 용량		• 1회 400mg, 1일 2회 - 지속 투여 • 공복 시 복용 • 이상 반응으로 용량 감소 시, - 1일 1회 400mg - 추가 감소 시, 2일마다 400mg 투여			• 1회 50mg, 1일 1회 - 4주 투여 2주 휴약 • 음식물과 관계없이 투여 • 개개인에 따라 최저 25mg 최대 87.5mg
신, 간장애 시 용량 조절		용량 조절 불필요 (CrCl<30ml/min-자료 없음 Child-Pugh C- 자료 없음)			용량 조절 불필요 (Creatinine< 2.8mg/dl- 자료 없음 Child-Pugh C- 자료 없음)
용량조절		피부독성단계	발생 상황	용량 조절	비혈액적 독성 단계	용량 조절
		Grade1: 무감각, 이상감각, 저림, 홍반, 환자의 정상 활동을 방해하지 않는 단계			Grade1	동일 용량 유지
			모든 발생	계속 투여
		Grade2: 정상 활동에 영향 주는 통증성 홍반, 종창, 불쾌감			Grade2	이상 반응이 1주 이내에 소실된다면 동일 용량으로 유지
			1차 발생	계속 투여
			7일 이내 개선 없는 상태 2,3차 발생	Grade1 이하 될 때까지 휴약 재투약 시 감량	Grade3	이상 반응이 Grade1 이하가 될 때까지 휴약, 한 단계 감량하여 시작하거나 1주 이내 소실되면, 동일 용량으로 유지
			4차 발생	투여중단
		Grade3: 습성 표피 박리, 궤양, 심한 통증으로 일상 활동하기 힘든 상태			Grade4	Grade1 이하가 될 때까지 휴약 후, 용량을 한 단계 감량하거나 중단함
			1,2차 발생	Grade1이하 될 때까지 휴약 재투약 시 감량
			3차 발생	투여 중단
약동학	흡수	고지방식이에 의해 생체 이용률 29% 감소			음식물 영향 없음
	단백결합	99.5%			Sunitinib: 95% SU12662: 90%
	대사	간(CYP3A4, UGT1A9)			간에서 활성 대사체(SU12662)로 대사됨(CYP3A4)
	배설	• 반감기: 25~48hrs • 변(77%), 요(19%)			• 반감기: sunitinib: 40~60hrs SU12662: 80~110hrs • 변(61%), 요(16%)
부작용		고혈압, 피로감, 위장관계 증상, 출혈, 구강 통증, 미각 변화, 통증, 신경계

[mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitor]

mTOR(mammalian target of rapamycin)은 세포 성장과 증식을 조절하는 serine/threonine kinase로 많은 종양세포의 경우에 있어

서 상향조절 되어있는 것으로 알려져 있으며, hypoxia-inducible factor(HIF) 와 hypoxia-inducible factor target gene을 상향조정한

다. 이에 mTOR inhibitor인 temsirolimus 와 everolimus 는 mTOR의 신호 전달을 방해 함으로써 HIF, VEGF 등과 같은 intracell

ular factors의 농도를 낮추어 항 혈관신생 작용을 하며 종양 세포가 G1 phase 에 머물게 한다.

		Temsirolimus		Everolimus
상품명 및 함량		토리셀주 25mg		아피니토정 5mg/10mg
효능효과		진행성 신세포암		VEGF-표적요법(sunitinib, sorafenib)에 실패한 진행성 신세포암
용법, 용량		• 1회 25mg, 1주 1회, 정맥 내 투여 • 투여 30분 전 H1-antagonist (diphenhydramine 25-50mg I.V.)의 예방적 투여		• 1회 10mg, 1일 1회- 지속 투여 • 음식물과 관계없이 투여, 씹거나 분쇄하지 않고 그대로 복용
신, 간장애 시 용량조절		- 신장애시 용량 조절 불필요 - 간장애시 용량조절 지침 없음 (AST> 3 X ULN , t-bil >1.5 X ULN - 연구자료 없음)		- 신장애시 용량 조절 불필요 - 간장애시 용량 조절 Child-Pugh B : 1일 1회 5mg로 감량 Child-Pugh C : 사용 추천 안됨
용량조절		혈액적 독성	용량 조절	독성	용량 조절
		ANC<1,000/mm³, 혈소판<75,000/mm³	해소될 때까지 휴약, 5mg/주 용량 감량하여 재투여 시작	심각한/견딜 수 없는 부작용	일시적으로 1일1회 5mg로 감량/ 휴약
		비혈액적 독성	용량 조절	비감염성 폐렴	용량 조절
		≥ grade3	grade2 이하로 떨어질 때까지 휴약, 용량을 5mg/주 만큼 감량하여 재투여 시작	중증도 증상	증상 완화 시까지 휴약 후 1일 1회 5mg 감량하여 재투여
		감량 필요시 최소용량	15mg/주	심각한 증상	휴약하며 임상적 증상 완화 시까지 코르티코스테로이드 투여 후 1일 1회 5mg 감량하여 재투여


약동학	흡수	Cmax: 585ng/mL Mean AUC: 1627 ng·h/mL		고지방식이에 의해 AUC가 22% 감소하나 흡수 후 단계에서의 농도에는 영향 없음
	분포	Vdss: 172 L		단백결합 : ~74%, Vd: 1911 L (central compartment)
	대사	간에서 활성대사체 (sirolimus)로 대사됨 (CYP3A4)		간 (CYP3A4) 대사
	배설	• 반감기: temsirolimus: 17 hrs sirolimus: 55 hrs • 변(78%), 요(<5%)		• 반감기: ~30hrs • 변(80%), 요(~5%) (고형 장기 이식 환자)
부작용		부종, 말초부종, 통증, 발열, 발진, 두드러기, 고혈당, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 저인산혈증, 점막염, 오심, 식욕부진, 설사, 복통, 변비, 구내염, 구토, 체중감소, 혈액학적 독성, ALP, AST증가, 쇠약, Creatinine 증가, 감염

Reference

1. Anil Kapoor, MD and Robert A. Figlin, MD. Targeted Inhibition of Mammalian Target of Rapamycin for the Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma. Cancer August 15, 2009

2. Michael B Atkins, MD, Jerom P Riche, MD, FACS. Molecularly targeted therapy for advanced renal cell carcinoma.

3. Radulovic S, Bjelogrlic SK. Sunitinib, sorafenib and mTOR inhibitors in renal cancer. J BUON. 2007 Sep; 12 Suppl 1: S151-62

4. Gaetano Facchini, Francesco Perri, et al, New treatment approaches in renal cell carcinoma. Anti-Cancer Drugs 2009, 20: 893-900

5. David J. Reeves, Chin Y. Liu. Treatment of Metastatic renal cell carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol (2009) 64:11-25

6. Atkins MB, Hidalgo M, Stadler WM, et al, “Randomized Phase II Study of Multiple Dose Levels of CCI-779, a Novel Mammalian Target of Rapamycin Kinase Inhibitor, in Patients With Advanced Refractory Renal Cell Carcinoma,” J Clin Oncol, 2004, 22(5): 909-18.

7. Bellmunt J, Szczylik C, Feingold J, et al, “Temsirolimus Safety Profile and Management of Toxic Effects in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma and Poor Prognostic Features,” Ann Oncol, 2008, 19(8):1387-92.

8. Drug information handbook 18^th edition

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