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만성 B형 간염의 약물치료

만성 B형 간염의 약물치료

현재 HBV를 치료하는 방법으로는 antiviral agents를 사용하여 바이러스 복제를 막는 방법, immunomodulary agents로 host의 면역 반응을 증가시키는 방법이 있다.

[치료가 고려되는 환자군]

1)6개월 이상 HBs-Ag(Hepatitis B surface antigen) 양성반응을 나타내고, 2)혈청 aminotransferase의 지속적 상승(ALT> 2 x 최대정상치)을 나타내며, 3)간 생검을 했을 때 만성 간염의 소견을 보이고, 4)HBV 바이러스 복제의 직접적인 표지가 될 수 있는 HBeAg(Hepatitis B e antigen), HBV DNA가 검출된 환자에서 치료가 고려된다.

[치료의 end-point]

HBV DNA와 HBeAg의 제거, 증가되었던 간효소의 정상치로의 감소, 간의 조직학적인 병변 소견의 향상이 보이는 경우가 치료의 end-point이다. 좀더 정확한 표지로는 HBV DNA의 소멸과 anti-HBe(HBeAg의 항체)의 출현으로 대표되는 HBeAg seroconversion(혈청전환)을 들 수 있다.

▶ Immunomodulary agents

성분	Interferon-α2b	Peginterferon-α2a
원내코드	XXIA18M, XXIA30M	XPEGAS, XXPE135
상품명	인트론에이멀티도스펜1천8백만단위, 3천만단위	페가시스프리필드주180mcg, 135mcg
특징	1)바이러스 부하가 낮고(HBV DNA<200copies/ml), transaminase가 높아져 있는 경우(ALT>100) 치료에 대한 반응성이 좋음 2)Interferon-α2b에 반응성을 나타내는 환자는 투여 시작 후 수일 내에 HBV DNA가 감소, 2~3개월 후에는 HBV DNA와 HBeAg가 소실되고 ALT 수치가 급격히 상승하며 일시적인 간염증상의 악화가 나타남(이 증상은 숙주 면역 반응 증강에 의한 것이며 이런 급격한 간효소의 증가없이 바이러스의 소실이 일어나는 경우는 드물다.) 이후 ALT가 정상화되고 환자는 anti-HBe를 형성하여 회복기로 이행	1)Interferon-α2a에 평균 분자량 40kD의 PEG(polyethylene glycol chain)를 결합시켜 조직으로의 분포와 배설 등 약동학적 특성을 변형시킨 약물 2)Interferon-α2a에 비해 주 1회 투약으로 혈중 농도를 높고 안정적으로 유지할 수 있는 것이 특징 3)작용기전은 interferon-α2a와 같고 효과나 부작용 측면에서도 interferon-α2a와 비슷, 또한 lamivudine에 비해 내성이 생기지 않으며 HBeAg seroconversion(혈청전환)율도 더 높음
용량	1)1일1회 5MU 또는 주 3회 10MU 피하주사 2) HBeAg 양성 환자는 16주 / HBeAg 음성 환자는 12주 동안 치료	주 1회 180mcg를 24주 동안 피하주사
작용기전	Interferon-α2b는 tyrosine kinase를 활성화시키는데 이 tyrosine kinase는 2’5’-oligoadenylate synthetase, β2- microglobulin, neopterin, p68 kinase 생성을 촉진시키는 역할을 함, 이러한 유전자들에 의해 immunomodulatory, antiviral, antiproliferative의 특성을 갖게 됨
중대한 이상반응	인플루엔자양 증상(열, 오한, 근육통, 피로등), 감정적 변화(자살, 우울, 공격적 행동등)
<부작용>
1)심혈관계:가슴통증 2)중추신경계:두통, 현기증, 착락, 불면증 3)간장질환:AST, ALT상승 4)신경근/골격근계:근육통, 무력감, 경직, 관절통 5)혈액학적 부작용:호중구, 백혈구, 혈소판감소증, 빈혈 6)신장질환:BUN증가 7)호흡기계:호흡곤란, 기침, 인두염, 부비동염 8)피부:탈모, 발진, 가려움 9)위장관계:오심, 구토, 설사, 식욕부진, 복통, 변비 10)기타:인플루엔자양 증상, 발한, 칸디다증

▶ Antiviral agents

성분명	Lamivudine	Adeforvir dipivoxil	Entecavir	Telbivudine	Clevudine
원내코드	LAMIV	HEPSE	BARA.5, 1		CLEV10, 30
상품명	제픽스정100mg	헵세라정10mg	바라크루드정0.5mg, 1mg		레보비르캅셀 10mg, 30mg
작용기전	cytosine analogue	deoxyadenosine nucleotide analogue	guanosine nucleoside analogue	thymidine nucleoside analogue	pyrimidine nucleoside analogue
용량	1일 100mg 경구투여	1일 1회 10mg 경구투여	nucleoside-naïve환자에는 1일 0.5mg/nucleoside-resistance환자에는 1일 1mg 경구투여	1일 600mg 경구투여	1일 30mg 경구투여
중대한 이상반응	감염(ear, nose, throat), 근골격성 통증	간염악화, 신독성	lactic acidosis, 간독성(간비대, 지방증)	lactic acidosis, 간독성, 근육병증	감염, 무력감, 근육병증
<부작용>
심혈관계			부정맥, 고혈압, 빈맥
중추신경계	두통, 불면증	두통	불안, 두통, 현기증, 불면증	두통, 현기증	두통
간장질환	AST, ALT상승	간염악화		ALT 상승	AST, ALT상승
골격근계	근육통, 신경병증	무력감	진전, 쇠약		골절, CK 상승
혈액학적	호중구 감소증			호중구 감소증
신장질환		creatinine증가, renal failure
호흡기계			호흡곤란	기침, 상기도 감염	감기, 상기도 감염
위장관계	오심, 구토, 설사, 췌장염	복통, 설사	식욕부진, 오심, 구토	오심, 구토, 설사, 복통	소화불량, 복통

1. Lamivudine

특징

1)Lamivudine은 Interferon-α2b보다 더 빠른 반응을 보이며(2주후 HBV DNA 감소율: 97%) interferon에 반응하지 않는 환자군을 치료하는데 성공적인 약물임 2) 바이러스 부하가 낮고 (HBV DNA<200copies/ml), transaminase가 높아져 있는 경우 (ALT>100) 치료에 대한 반응성이 좋음

내성

1)Lamivudine으로 1년간 치료할 때 유전자형 내성발현율은 14-32%, 5년간 치료할 때 60-70% 이상 2)가장 흔한 변이는 r HBV DNA 중합효소의 YMDD motif(tyrosinemethionine-aspartate-aspartate)의 methionine이 valine 또는 isoleucine으로 바뀌는 변이 3)치료기간이 길수록, 치료 전 혈청 HBV DNA가 높을수록 내성 발현율이 높음

2. Adeforvir dipivoxil

특징

1)Retrovirus(HIV), herpes viruses, hepadnaviruses에 효과적 2)비교적 내성발현이 낮으며, lamivudine내성을 갖는 HBV에도 효과적

내성
1)192주간 치료 후 내성의 누적 발생률은 4년간 15% 정도 2)HBeAg 음성 간염 환자에서 누적 내성 발생률은 투약 1, 2, 3, 4, 5년에 각각 0%, 3%, 11%, 18%, 29%임

3. Entecavir

특징

1)이전에 항바이러스 치료를 받지 않았던 환자에서 항바이러스 효과가 우수하며, 내성발현율이 낮음 2)Lamivudine에 내성이 있는 경우 초기치료 환자보다 치료 반응률이 낮음

내성

1)Entecavir 내성 변이에 의한 바이러스 돌파는 1년, 2년, 3년, 4년에 각각 0.1%, 0%, 0.7%, 0%로 4년 누적 내성발현율은 0.8%였는데, 이는 다른 경구용 항바이러스제와 비교하여 낮은 수치임

4. Telbivudine

특징

1)항바이러스 효과가 lamivudine보다 강력함 2)내성HBV 발현율이 lamivudine보다 낮으나 장기치료하는 경우 문제점으로 지적됨 3)FDA pregnancy category B로서 임신부에게 우선적으로 권장

내성

HBeAg 양성 환자에서 1년째에 각각 4.4%, 9.1%, 2년째에 각각 21.6%, 35%였고, HBeAg 음성 환자에서 1년째에 각각 2.7%, 9.8%, 2년째에 각각 8.6%, 21.9%

5. Clevudine

특징

1)투약 중단 6달 후까지도 HBV DNA 억제 효과가 지속되는 것으로 나타남 2)국내신약(FDA미승인), 장기 임상연구결과, 약제내성등에 관한 연구가 필요

내성

Clevudine의 24주간 투여 연구에서는 내성 발현이 없었으나 장기 투여에 따른 내성 발현 및 양상 및 이에 대한 치료 방안이 강구되어야 함

<Reference>

1. Pharmacotherapy 6^th edition. Chapter 40. Viral hepatitis

2. Kwan Sik Lee, M.D., Dong Joon Kim, M.D., Guideline Committee of the Korean Association for the Study of the Liver, Management of Chronic Hepatitis B. The Korean Journal of Hepatology 2007;13:447-488.

3. http://www.uptodate.com/ (accessed 2009 May) Overview of the management of chronic hepatitis B and case examples.

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