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| 뇌혈관질환 항혈전제 치료의 저항성검사 - 클로피도그렐(clopidogrel) | ||
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클로피도그렐(clopidogrel)은 비활성 약물로 간에서 CYP 효소에 의하여 대사과정을 거친 15% 정도의 활성 대사물질이 혈소판의 ADP수용체인 P2Y12를 억제하여 항혈소판 효과를 나타낸다. 즉 혈소판의 P2Y12 ADP (adenosine diphosphate) 수용체를 비가역적으로 변화시켜 혈소판 응집에 중요한 피브리노겐(fibrinogen)과 혈소판의 결합을 선택적으로 억제하는 항혈소판제이다. 혈소판기능검사를 통해 나타난 클로피도그렐 저항성을 확인한 연구는 대부분 관상동맥 중재요법을 시행한 환자가 대상이었으며 그 빈도는 5-44% 정도로 다양했으며 나이, 병용약물(칼슘길항제, 프로톤펌프 억제제, 스타틴), 동반질환 등과 같은 다른 요소들을 고려해야 한다.
신속혈소판기능검사 VerifyNow?-P2Y12 assay는 혈소판 기능검사 가운데 가장 널리 쓰이는 고전적 응집측정기법(conventional aggregometry-Born's method)처럼 혼탁도 측정 (turbidometry)이 원리이다. 검사에 필요한 혈액량이 적고 채혈된 혈액(전혈)을 그대로 사용할 수 있으며 검사방법이 간단하고 검사 시간이 짧아 비전문가도 현장검사(point of care)가 가능하다는 장점이 있으며,16 VerifyNow?-P2Y12 assay를 이용하여 측정한 혈소판응집억제효과가 고전적인 응집측정기법을 이용한 것과 일치도가 높다고 알려져 있다. 하지만 빈도의 차이는 불충분한 응집억제반응에 대한 검사 방법, 판단 기준, 채혈 시점 등의 차이 때문에 발생할 수 있다.
또 다른 클로피도그렐 저항성 차이의 원인은 활성 대사물질로 대사되는 과정에 작용하는 CYP 효소의 유전적 변이이다. 여러 종류의 CYP 중에서 CYP2C19가 가장 일관성 있는 연구결과를 보여주고 있다. CYP2C19는 여러 유전자 다형성이 보고되어 있는데(CYP2C19*1, *2, *3, *4, *5, *8, *17 등) 이 중에서 CYP2-C19*1은 정상형(wild type)으로 정상적인 약물대사에 관여한다. 이에 반해서 CYP2C19*2, *3은 감소된 약물대사를 보인다. CY-P2C19의 표현형은 과대사군, 중간대사군, 저대사군으로 나누어지는데 CYP2C19*1/*1은 과대사군으로 클로피도그렐의 대사가 잘 되어서 활성 대사물질로 전환이 잘 되지만 CY-P2C19*2/*2, *2/*3, *3/*3은 저대사군으로 활성 대사물질로 전환이 잘 되지 않아서 클로피도그렐 저항성을 나타내는 군이다. CYP2C19*1/*2, *1/*3은 중간대사군으로 중간 정도의 활성 대사물질로 전환이 이루어지는 군인데 대부분의 연구에서는 클로피도그렐 저항성이 있는 군으로 분류하고 있다. CYP2C19 유전자형에 따른 약물의 반응 및 심혈관계 질환의 재발률 차이가 많은 연구에서 보고되었다. CYP2C19 유전자형 중 약물 저대사 또는 중간대사 유전자형을 가진 경우에는(reduced function 또는 loss of function) 과대사 유전자형을 가진 경우에 비하여 허혈뇌졸중의 재발 위험도가 많게는 4배 정도까지 보고되었다. 기존에 보고된 9개의 연구를 메타분석한 최근의 결과에 따르면 CYP2C19*2, *3 유전자형(저대사, 중간대사군)의 경우 심혈관계 질환의 발생 및 스텐트 혈전 발생이 정상 유전자형에 비해서 유의하게 더 발생한다고 보고되었고 미국 식품의약청에서도 CYP2C19 유전자 다형성에 따른 위험성을 경고하고 있다. 현재 P2Y12에 작용하는 새로운 약물들(prasugrel, ticagrelor)은 유전자형에 영향을 적게 받거나 안 받는 것으로 알려져서 관상동맥질환에서는 클로피도그렐을 대치할 수 있을 것으로 생각되고 있어 European Society of Cardiology 2012 STEMI guidelines 에서는 클로피도그렐 저항성이 있는 환자군에서 (Class I, Level of Evidence: B)로 Ticagrelor and prasugrel 을 언급하고 있으며 (Class I, Level of Evidence: C)로 high-dose clopidogrel (600 mg)을 언급하고 있다. 하지만 뇌혈관질환에서는 새로운 약물 및 고용량의 약물들이 가지고 있는 출혈 위험으로 인하여 신중한 사용이 필요하다.
출처 : - 저자 Lee외, Korean J Stroke 2010;12:83-87, Pharmacogenetics in Cerebrovascular Antithrombotic Therap - 저자 N.L. Hurst외, Vascular Pharmacology 59 (2013) 152–161 - 저자 Kim외, J Korean Neurol Assoc Volume 26 No. 4, 2008, Monitoring Platelet Inhibition by Clopidogrel Using Rapid Platelet Function Assay in Patients With Ischemic Stroke - European Society of Cardiology 2012 STEMI guidelines |
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