마르판증후군 (Marfan syndrome)

 개요

마르판증후군은 1896년 의사 장 말팡에 의해 처음 보고된 질환으로 거미의 다리모양으로 긴 손가락과 발가락 관절의 과신전, 큰 키, 눈의 수정체의 이탈, 심장의 대동맥의 확장을 주요 특징으로 하는 결체조직의 질환입니다.

상염색체 우성유전을 하며 fibrillin 유전자의 돌연변이에 의해 발생합니다. 마르판증후군은 결체조직을 구성하는데 필요한 fibrillin 1 이라는 단백질을 생성하는 FBN1 유전자의 이상으로 인해 심혈관, 안구, 골격조직에 심각한 장애를 초래하는 유전성 질환입니다. 이 질환은 신체 내의 여러 장기에 이상을 초래하며, 환자의 일부에서는 외견상 특이한 소견을 보입니다. 특히 환자들이 키가 큼으로 인해서 운동선수가 많고 따라서 과격한 운동 후에 급작스런 대동맥 파열로 인해 경기장에서 사망하는 예가 보고 되고 있습니다. 이는 1896년 프랑스의 안토니오 베르나르 장 말팡이라는 소아과 의사가 키
가 크고, 팔다리와 손가락이 길며 무릎의 관절 위축이 있는 한 소녀 환자를 처음 보고 하면서 주목받기 시작하였습니다. 이후, 이러한 증후군을 그의 이름을 따서 마르판증후군이라고 부르게 되었습니다. 이 질환은 서양인에서는 8,000~10,000명중 한 명의 빈도로 나타나며 인종에 따른 발생빈도의 차이는 없는 것 같습니다.

 원인

15번 염색체 장완에 위치한 fibrillin 유전자의 돌연변이에 의해 정상적인 fibrillin이 형성되지 않습니다. fibrillin은 눈의 수정체 지지인대와 동맥의 혈관조직에 주요성분인 당화단백질입니다. 상염색체우성 유전방식으로 유전하나 가족력없이 산발적으로 발생하기도 합니다.

 임상증상

흔한 임상증상으로는 골격계 이상으로 몸통보다 하지가 긴 큰 키, 긴 손가락과 발가락, 편평족, 척추의 측만, 흉곽모양의 변화(새가슴, 또는 오목가슴), 좁은 얼굴 등을 들 수 있습니다. 외형상 가장 눈에 띄는 신체적인 특징은 세장형의 체형과 몸에 비해 사지가 비정상적으로 과성장되어 나타나는 모습입니다. 환자의 약 3/4에서 하절이 상절보다 길며, 양 팔을 좌우로 펼친 길이가 신장보다 길게 됩니다. 또한 약 80%의 환자에서 거미같이 가늘고 긴 손가락 및 발가락 모양이 관찰됩니다. 이 환자들에서는 엄지 손가락을 손바닥 쪽으로 굽히고 나머지 손가락으로 엄지 손가락을 감싸듯 주먹을 쥐면 엄지 손가락의 끝이 새끼 손가락의 바깥으로 돌출되는 양상을 볼 수 있습니다. 근육의 발달이 저하되어 있고 피하지방이 매우 적은 것도 외형상 볼 수 있는 특징 중 하나입니다.또 다른 특징은 다양한 관절의 이완으로, 이로 인해 슬개골, 견관절, 흉쇄관절, 중수지 관절 등에 만성, 재발성 아탈구가 흔히 관찰되며, 외반슬 및 전반슬도 발생할 수 있습니다. 관절의 이완을 비교적 쉽게 관찰할 수 있는 곳은 손목과 엄지손가락으로, 엄지 손가락을 뒤로 심하게 젖힐 경우 엄지 손가락의 끝이 팔에 닿을 정도입니다. 오래 서있을 경우에는 족부에도 편평 외반족의 변형을 나타내게 되며, 거의 모든 환자에서 경중의 차이는 있지만 편평족의 변화를 볼 수 있습니다. 골반내 돌출비구를 보이는 환자도 있으며, 이것은 진행하면서 연골용해증을 유발하기도 합니다. 환자의 50% 이상에서 척추의 병변이 동반됩니다. 눈의 수정체가 상방향으로 이탈되며 근시, 녹내장, 망막의 박리 등과 같은 눈의 변화가 있습니다. 심혈관계 이상으로는 크게 대동맥 근위부의 확장과 판막변성에 의한 폐쇄부전을 들 수 있습니다. 대동맥 근위부의 확장은 환자의 60~80% 정도에서 관찰되며, 심해지면 매우 위험한 합병증인 대동맥혈관벽의 균열, 파열 등이 올 수 있습니다. 서혜부 탈장, 기흉을 동반하기도 합니다. 드물게 학습장애,
부정맥, 구개파열 등을 보이는 등 매우 다양한 임상양상을 보이기도 합니다.

 진단

진단은 여러 임상증상을 조합하여 임상적으로 진단하나 최근 유전자진단도 가능합니다. 마르판증후군은 원래 상염색체 우성으로 유전되는 질환으로 알려졌으나 그 양상 및 발현시기 등이 매우 다양하고 복잡한 질환입니다. 상염색체 우성이라 함은 양쪽 부모 중 한명에게서 우성유전자를 받았을 경우에 발병함을 뜻하므로 부모중 한 쪽이 마르판증후군 환자일 때 원칙적으로 자녀의 50%에서 이러한 질병을 가질 가능성이 있습니다.

 경과 및 예후

마르판증후군 환자의 예후를 결정하는 가장 중요한 요소는 심혈관계의 이상 정도입니다. 특히 대동맥 근위부의 확장이 진행되면서 올 수 있는 대동맥 혈관벽의 균열 및 파열은 가장 위험한 합병증입니다. 아직까지는 이와 같은 합병증을 막을 수 있는 근본적인 해결책은 없으나, 정기적인 검사와 적절한 치료로 이러한 합병증의 진행을 줄이거나 예방할 수 있습니다. 즉 이러한 환자들에게 조기에 지속적인 약물투여를 함으로써 대동맥 확장 속도를 현저히 줄일 수 있으며, 정기적인 검사를 통해 대동맥의 확장이 심해지면 균열과 파열이 나타나기 전에 수술을 해서 위험을 방지할 수 있습니다. 대동맥 확장이 상당히 진행된 환자에서도 판막이상이 없거나 심하지 않으면 증상이 없을 수 있으므로 정기적인 검사가 매우 중요합니다. 최근의 보고에서 1970년대 초반에 발표된 것보다 마르판증후군 환자의 수명이 25% 정도 연장되었다고 발표된 바 있는데, 여기에는 전체적인 수명의 연장과 더불어 정기적인 검사와 약물투여, 심장수술의 발달 등 전체적인 환자 관리의 향상이 크게 기여하였습니다. 보고에 의하면 남자의 평균 수명은 43세, 여자의 경우 46세라고 하나 이는 개개인의 임상양상에 따라 차이가 큽니다.

 합병증

    심혈관계이상

마르판증후군 환자의 심혈관계 이상으로는 크게 대동맥 근위부의 확장과 판막변성에 의한 폐쇄부전을 들 수 있습니다. 대동맥 근위부의 확장은 환자의 60~80% 정도에서 관찰되며, 심해지면 매우 위험한 합병증인 대동맥혈관벽의 균열, 파열등이 올 수 있습니다. 심장 판막의 변성은 주로 좌심방과 좌심실 사이의 승모판에 주로 발생하며, 소아에서는 대동맥 확장이 오기 전에 승모판 폐쇄부전만이 먼저 오는 경우가 흔히 있습니다. 이같은 심혈관계 이상은 처음 진단시는 없을 수도 있으므로 정기적인 관찰을 요합니다.

    근골격계 이상

가장 흔하게 볼 수 있는 것이 척추측만증으로 일반적인 특발성 척추측만증보다 어린 나이에 시작되어 빠르게 진전되는 경향이 있으며, 보조기 치료로도 좋은 결과를 얻기가 어려워서 약 20% 에서는 수술적 교정이 필요하게 됩니다. 따라서 척추측만증이 발견된 환아는 4~6개월 간격으로 정기적인 관찰이 필요하며, 20~40도 사이의 만곡은 보조기 치료를, 그 이상의 만곡에서는 수술적인 치료를 하게 됩니다. 경막 확장증(dural ectasia)과 전방 척수 수막류(anterior myelomeningocele)가 생길 수 있는데, 이는 약한 경막에 뇌척수액의 맥박이 작용하여 발생하는 것으로 생각되며, 진단을 위하여는 척수 조영술이나 자기공명 촬영술이 필요합니다. 드물게는 고도의 척추 전방전위증이 발생할 수 있으며, 걷거나 서 있을 때 다리가 저리고 터질 것 같은 파행의 소견이 보이면 이에 대한 검사가 필요하고, 증상이 심할 경우 수술적인 치료로 효과를 볼 수 있습니다.

    눈의 합병증

수정체가 제자리를 이탈하여 탈구가 일어날 수 있습니다. 처음에는 탈구가 심하지 않아서 안경으로 시력교정이 가능하지만, 점차 탈구가 심해지면 안경을 착용해도 시력이 호전되지 않게 됩니다. 수정체 탈구는 어릴 때에는 없다가 자라면서 저절로 생길 수 있으며, 특히 눈에 충격을 받으면 모양체소대가 약하므로 수정체가 탈구될 위험이 훨씬 큽니다. 또 탈구된 수정체에 의해 안압이 상승하여 녹내장이 발생할 수 있습니다. 이런 경우에는 탈구된 수정체를 적출하고 인공수정체를 삽입하는 방법으로 시력회복이 가능하여, 아울러 녹내장도 치료가 될 수 있습니다. 이외에도 고도근시, 사시, 청색공막, 안검하수 등이 나타날 수 있습니다 .

 치료

성장이 활발한 학동기 및 청소년기에는 척추의 측만증에 대해 유의하여 예방할 수 있도록 합니다. 척추측만증은 가장 흔하게 동반되며 이는 일반적인 특발성 척추측만증보다 어린 나이에 시작되어 빠르게 진전되는 경향이 있으며, 보조기 치료로도 좋은 결과를 얻기가 어려워서 약 20%에 서는 수술적 교정이 필요하게 됩니다. 심혈관계의 이상은 어느 연령(태아시기에도)에도 동반될 수 있으므로 마르판증후군이라고 진단되었을 당시부터 대동맥 혈관의 손상을 예방하기 위해 혈압강하제의 일종인 베타교감신경계 차단제를 복용하도록 합니다. 대동맥 혈관이 6 cm이상 확장되면 파열을 예방하기 위해 혈관이식수술을 권장합니다. 심혈관계 이상이 없을 경우에는 매 6개월 정도마다, 대동맥 확장이 나타나면 매 3~4개 월 정도마다 심장검사가 권장됩니다. 대동맥 확장의 소견이 있는 경우에는 진행을 줄여주기 위한 약물치료가 도움이 될 수 있으며, 확장이 일정수준 이상이면 대동맥 절삭의 위험이 높아지므로 대동맥판막을 포함한 근부위에 대한 예방적 차원의 수술이 필요합니다. 대동맥판막이나 승모판막의 폐쇄부전이 심해져도 수술이 필요할 수 있습니다. 이처럼 심혈관계 이상은 아직까지는 근본적인 예방은 되지 않으나 정기적인 검사와 투약으로 조절이 가능한 상태입니다. 마르판증후군 환자가 임신하게 되면 대동맥 확장이 급격히 진행할 수 있으므로 진료와 상담이 필요합니다. 눈의 수정체 탈구는 처음에는 심하지 않아서 안경으로 시력교정이 가능하지만, 점차 탈구가 심해 지면 안경을 착용해도 시력이 호전되지 않게 됩니다. 수정체 탈구는 어릴 때에는 없다가 자라면서 저절로 생길 수 있으며, 특히 눈에 충격을 받으면 모양체소대가 약하므로 수정체가 탈구될 위험이 훨씬 큽니다.또 탈구된 수정체에 의해 안압이 상승하여 녹내장이 발생할 수 있습니다. 이런 경우에는 탈구된 수정체를 적출하고 인공수정체를 삽입하는 방법으로 시력회복이 가능하여, 아울러 녹내장도 치료가 될 수 있습니다.

 예방법

가계내에 마르판증후군 환자가 있을 때 다른 가족이 보인자일지, 또는 증상 발현전인 환자일지 여부는 분자유전학 검사를 통해 찾아낼 수 있을 것으로 기대됩니다. 최근 이 질환의 원인 유전자가 밝혀짐에 따라 각 가계마다 서로 다른 돌연변이가 이 질환의 직접적인 원인이라는 것이 확인되었습니다. 만일 어느 한 가계에서 돌연변이를 찾아낼 수 있다면 이 유전자 진단으로 예상되는 환자 혹은 장차 질환이 발병할 가족 구성원을 산전 또는 증상 발현 전에 발견할 수 있습니다.