유전질환에서의 맞춤의학의 진전 및 발전

   최근 사회경제적 여건의 변화, 산모 연령층의 증가, 소수의 건강한 자녀만을 바라는 경향, 환경의 오염 및 공해에 대한 우려와 비례해서 희귀 유전질환에 대한 관심이 점증하고 있다. 많은 사람들이 유전병이라 하면 예방과 치료가 전혀 불가능한 천형으로 생각하는 경향이 있어서 남에게 알려지는 것을 꺼려 쉬쉬하며 숨긴다. 따라서 다음에 태어날 아이의 예방이 불가능하거나 치료가 늦어지는 경우가 허다하다. 그러나 의사 및 연구자의 입장에서 경험하는 바로는 그러한 태도를 충분히 이해하게 된다. 모계의 탓이니 부계의 탓이니 하여 가정이 파탄에 이르는 경우 뿐 아니라 한 가계를 낙인찍음으로 아직 미혼인 자녀에게 까지 영향을 주는 경우가 있어서 철저한 환자의 비밀 유지와 신중하고 조심스런 언행이 필요하다. 좁은 의미의 "유전"이라 함은 어떤 형질(소질)이 최소한 본 세대에서 다음 세대들로 전달됨을 뜻한다. 따라서 이는 일회성을 뜻하지 않고 다발성으로 재발의 소지를  남기게 된다. 선천적 장애의 일부 원인으로서 유전적 장애를 들 수 있음으로 선천적 장애가 넓은 의미라 하겠다. 거꾸로 모든 유전적 장애는 반드시 출생 시 부터 장애를 동반하는 것이 아니다. 선천적 장애는 보고에 따라 출생 신생아의 2-4% 에서 동반된다고 하나 우리나라의 전체 인구에 근거를 둔 정확한 통계자료는 없다. 선천성 기형이 없는 정신 지체를 포함시킬 경우 발생 빈도는 훨씬 증가할 것이다. 이들 선천적 장애의 약 반수는 유전적 원인에 의한 것으로 알려져 있는데 여러 증후군에 동반된 선천성 기형 (증후군이라 함은 일정한 기형들의 집합이 서로 연관되어서 규칙적으로 발생하는 임상적 기형군을 뜻한다)과 염색체 이상 질환들이고 또한 단일 유전자에 의한 유전병들도 약 10,000여종 알려져 있다.

   1988년 미국의회에서 30억불을 투자하여 15년간 수행될 인간 지놈 프로젝트의 초안을 승인한 이후 이 연구결과가 향후 몰고 올 산업적 파급효과 뿐 아니라 의료 환경에 미치는 지대한 영향에 관해서 지속적인 논의가 있어 왔으나 이제는 이러한 논의들이 현실화되기 시작하였다. 지놈(Genome)이란 단어는 유전자(Gene)와 염색체(Chromosome)와의 합성어로서 유전체라고 해석될 수 있고 이는 인간의 모든 표현형에 대한 유전정보를 지니고 있는 책이라 할 수 있겠다. 그렇다면 Human Genome Project는 인체의 모든 유전정보를 담고 있는 "생명의 책"을 해독하는 작업에 비유할 수 있다. 1988년 미국에 Human Genome Organization (HUGO)이 설립되어 2년 후에 Human Genome Project가 시작되었는데 초기에는 30억 쌍의 염기서열을 결정하는데 드는 방대한 연구 투자비용과 시간에 대해 연구의 성공을 비관적으로 보는 견해가 있었다. 그러나 18개국 연구진이 참여하고 염기서열분석법의 신속자동화, 생물정보학의 발달, Celera Genomics란 민간 기업과의 경쟁적 관계 등에 힘입어 인간 지놈의 전 염기서열 결정은 2005년으로부터 2003년으로 2003년으로 앞당겨지게 되었고 이는 DNA의 이중나선구조가 밝혀진지 50주년 되는 해이기도 하다. 

   인간유전체 구조의 규명에 의해 가장 큰 실제적(임상적)인 진전이 앞에서 언급한 희귀하고 다양한 10,000여종의 단일유전자 질환의 진단(산전, 착상 전 진단, 보인자 진단, 환자의 정확한 진단)과 치료 등에 최근 10여 년간 이루어져 왔다. 단일 유전자 장애에 의한 유전질환의 병인에 관한 이해가 DNA 수준에서 이루어지게 되어 종래의 유전병의 진단명이 새롭게 수정 보완되고 있다. 예를 들면 연골무형성증이나 두개골조기융합을 일으키는 다양한 증후군들은 분자 수준에서 fibroblast growth factor receptor-pathy로 분류되며 많은 유전성 경련질환 또는 부정맥 등은 ion의 channelo-pathy 등으로 분자수준의 발병기전에 의해 재분류되고 있다. 단일유전자이상에 의한 유전질환이라 하더라도 전통적 멘델유전방식을 따르지 않는 많은 질환들이 발견되고 이들이 유전체 각인현상,  편측부모 염색체 이배성, 사립체성 유전 등에 의한 것으로 밝혀지고 있다. 이는 질병을 새로운 각도에서 이해함으로 환자의 진료형태(진단, 치료, 예후의 예측 및 예방)에 지대한 영향을 끼치게 되었음을 뜻한다. 기하급수적으로 증가하는 유전자의 정보를 이용하여 많은 유전질환에서 유전자진단이 가능하게 되었다. 특히 유태인 등 특정민족에 호발하는 여러 질환들은 동시에 신속하게 진단할 수 있는 진단키트가 개발 판매되고 있으며 각 민족에 호발하는 유전병 및 각 민족 또는 개인의 특유한 유전자형에 근거하여 진단 및 치료 방침의 결정과 예후를 예측할 수 있게 될 전망이다. 과거에는 유전질환이 있는 가계의 유전상담에서 재발율이 멘델유전 법칙에 의해 우성 유전의 경우 50%이니 열성 유전의 경우에는 25%이니 하고 이야기 하였지만 이는 무의미 한 것이 되어버렸다. 특정한 유전병을 지닌 가계의 유전자형을 분석함으로 그 가계에서의 위험도를 100% 또는 0%로 결정할 수 있다. 유전병의 신약개발도 매우 활발한데 분자수준에서의 발병기전이 이해되면서 유전자 산물인 단백을 이용한 치료(protein therapy)도 실용화되고 있다. 예를 들면 세포내 라이소솜에 존재하는 효소의 결핍으로 발생하는 유전성 대사질환 40여종에서는 라이소솜에 targeting 할 수 있는 효소 치료제들이 개발되고 있으며 실제 3종의 질환에서는 판매되고 있다. 환자의 희귀성, 개발의 어려움 때문에 매우 고가의 약제이며 대부분 orphan drug이다. 이러한 맞춤형 신약들은 더욱 더 고가의 약제가 될 것임에 틀림이 없다. 또한 각 개인의 유전자형에 근거하여 약제의 선택, 용량의 결정 등이 달라지게 될 것이다. 서양인을 기준으로 개발된 신약은 동양인에서는 그 반응과 약효가 다를 수 있기 때문이다. 또한 동일한 질환이라 하더라도 개인의 유전자형에 따라 예후나 질병의 경과가 다를 수 있어서 치료방침의 결정에도 유전자형에 따라 치료의 적극성을 달리 할 수 있다. 이러한 예들은 이미 가시화되고 있으며 향후 postgenome era의 의학은 더욱 개인화, 개별화되고 유전자형에 근거한 진료가 보편화될 전망인데 그러한 경향은 이미 전통적인 희귀한 유전질환분야에서 먼저 현실화되고 있다. 

   사실 한국의 제약산업은 경쟁력 면에서 열악한 형편인데 이는 보통 신약개발에 평균 10년 이상의 시간과 106 책갈피 삽입/변경
억원 정도가 소요된다는 통계자료와 최근 모 국내회사에서 개발한 항균제만 하더라도 10년 정도의 기간에 실제
4000억원 정도가 투자되었다고 하니 거대 공룡 제약기업이 아닌 다음에야 신약개발에는 엄두도 못 내고 있음을 볼 때 이해할 만하다. 다행스러운 것은 1999년도 매출액 기준 톱 20에 속했던 브랜드-네임 메이커의 블록버스터 제품들의 75%가 2005년까지 특허가 만료됨에 따라 약 1,000억불 규모에 해당하는 제네틱시장에 국내외 관련업체들이 투자를 아끼지 않고 있다. 그러나 전 세계에서 혁신적인 신약이 꾸준히 발매되고 개발속도 또한 빨라지고 있는데 전 세계 의약품시장의 증가에 영향을 끼치고 있는 요인 중에 바이오의약품(biotech drug)의 폭발적인 증가세 때문이다. 생체기능조절물질인 분자량 1000 이하의 저분자 화학물질과 이의 세포내 표적단백질의 결정과 유전체학의 개념 및 기술을 동시에 병렬적이고 순환적으로 사용하여 이 유전자의 기능해석과 신약개발의 효율성을 극대화 한다는 새로운 패러다임의 연구기법을 화학유전체학이라 하는데 이러한 기법을 사용하면 신약개발기간을 1/2로 단축할 수 있다고 한다. 

   제약 산업 이외에 바이오칩산업의 동향을 간단히 살펴보면 장비에서부터, 소프트웨어, 시약에 이르기까지 세계적으로 2004년 약 10-33억불 규모의 시장이 예측되고 있다. 단백질 마이크로에레이가 약 1/3을 차지하고, DNA 마이크로어레이, 비드어레이, 면역어레이가 뒤를 잇고 있다. 국내 시장의 규모는 2002년 현재 약 500억원대 인 것으로 추산되며 DNA 칩과 분석 장비가 주종을 이루고 있으나 나노기술과 융합된 바이오센서 시장의 증가도 예견된다.

    아직 많은 난관은 있지만 1990년 adenosine deaminase 결핍증에 의한 선천적 면역 결핍증 환자에서 유전자치료(gene therapy)가 처음 사람에서 시도된 이래 단일유전자 질환뿐 아니라 말기 종양질환, 신경계 질환등 에서 유전자치료가 임상시험단계 및 임상이용 단계에 도달해 있다. 그러나 1999년 OTC 결핍증이란 유전병에서 유전자치료 자체(vector에 대한 면역반응) 때문에 사망환자가 발생하고 2002년에는 백혈병 환자가 발생하여 유전자 치료에 해결해야 할 난제들이 많이 있다. 그럼에도 불구하고 유전자 치료에 필요한 매개체의 개발, 유전자 정보, 유전자 주입방법 모든 것들이 환자의 치료와 연관되면 특허권의 보호를  받게 된다. 물론 유전자치료에는 임상적으로 극복해야 할 많은 문제가 있어 protein therapy나 줄기세포를 이용하고 유전자 조작을 한 cell therapy 에 많은 관심을 갖고 있는 것도 사실이다.

   상기한 바와 같이 유전자 정보의 의료에의 이용은 여러 다양한 윤리적, 사회적, 법률적 문제들을 내포하고 있는데 다음과 같은 예를 상정해 볼 수 있다. 유전병을 지닌 가계구성원이나 환자의 유전자 정보내용의 공개로 사적인 생활권 및 고용, 취학 보험 등에서 차별을 받는 문제, 산전 진단의 문제, 유전자의 특허권 문제, 현재 치료방법이 없는 성인연령에 발병하는 치명적인 유전질환(Huntington병, 유전성 Alzheimer 병 등의 유전성 신경질환)의  증상 발현 전 유전자 진단, 검사방법의 특이성 및 감수성이 검증되지 않은 유전자 진단의 무분별한 시행과 누가 검사비를 부담할 것인가?(보험급여 또는 비급여), 검사 전 후의 상담(pre-test & post-test counselling)은 누가 할 것인가? 새로운 유전자와 그 기능의 발견을 특허화하고 독점화할 수 있는가? 생명공학강국과 후진국과의 경제적 차이 등은 어떻게 할 것인가? 질환치료가 아닌  형질개선(genetic enhancement)이 내포한 윤리적 문제 등등, 이루 말할 수 없을 정도이다.  이외에도 여러 생명공학기술들(유전자발현, 유전자제어, 유전자 증폭, 동물복제기술등)이 모두 특허 보호되어 있어 생명공학강국과 빈국간의 부익부 빈익빈의 현상은 심화될 전망이다.

  결론적으로 이제는 유전병은 불치병이거나 천형으로 여겨져서는 안되는 예방가능하고 치료 가능한 질환이 되고 있으며 향후 21세기는 유전자의 기능에 관한 연구가 주를 이루는 세기가 되고 이의 결과로 전통적인 의료 환경에 지각변동이 오리라 예측된다. 특히 희귀하고 다양한 유전병분야에서 먼저 현실화되고 있음을 주지해야만 한다. 새로운 진단법, 치료법의 발달로 유전병에서의 의료는 더욱 개별화, 예측화, 고급화되며 특허권의 문제로 의료비의 상승이 예견된다.

유  한 욱

서울아산병원 소아청소년병원

서울아산병원 의학유전학클리닉 및 검사실(www. amcmg. amc.seoul.kr)

선천성기형 및 유전질환 유전체 연구센터(www.amcgenome.org)