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유전성 대사 질환

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메틸말론산증(Methylmalonic Acidemia)

개요

메틸말론산혈증은 발린(valine), 이소류신(isoleucine), 메치오닌(methionine), 트레오닌(threonine)과 같은 아미노산의 대사에 관여하는  methylmalonyl-CoA mutase나 methylmalonyl-CoA epimerase 효소의 일부 혹은 완전 결핍으로 인해 나타납니다. 메틸말론산혈증의 발병은 초기 신생아기 때부터 성인에 이르기까지 다양합니다. 메틸말론산혈증의 증상은 감염질환을 앓고 있거나 스트레스가 높은 경우 대사 작용이 저하되면서 나타날 수 있습니다.

메틸말론산혈증은 50,000~100,000명 중 한 명의 비율로 발병한다고 보고되어 있으며, 상염색체 열성유전을 합니다.


원인

메틸말론산혈증은 MUT, MMAA, MMAB, MCEE, 그리고 MMADHC 유전자의 돌연변이에 의해 발생합니다. 메틸말로닐 CoA뮤타아제 (Methylmalonyl CoA Mutase), 메틸말로닐 CoA 에피머라아제(methylmalonyl-CoA epimerase), 메틸말로닐 라세마제(Methylmalonyl racemase), 아데노실코발라민 합성 효소 (Adenosylcobalamin synthetic enzymes)와 같은 아미노산 대사시 관여하는 효소의 일부 또는 완전 결핍으로 인해 발생합니다.


임상증상

메틸말론산혈증은 신생아형(비타민 B12 반응형), 유아기형(비타민 B12 비반응형), 양성/어른형의 세 가지 유형이 있습니다.

 

첫 번째, 신생아형(비타민 B12 반응형)은 메틸말론산혈증이 신생아기 때 나타나는 특징이 있습니다. 신생아는 처음 태어날 때에는 아무런 증상이 없지만 태어나고 얼마 되지 않아 무기력, 구토, 탈수 증상이 나타납니다. 또한 간비대, 근육긴장저하, 뇌병변증이 나타날 수 있습니다. 검사결과에서는 심각한 대사성 산증, 케톤증, 케톤뇨증, 고암모니아혈증, 고글라이신혈증을 발견할 수 있습니다. 만약 고암모니아혈증이 상승되어 지속될 시에는 투석을 고려할 수 있습니다.

 

두 번째, 유아기형(비타민 B12에 비반응형)은 생후 한 달부터 일 년 사이에 발생하게 됩니다. 유아기 때 발병하는 경우, 식욕부진이나 구토 같은 수유 시에 문제가 발생하며, 성장지연, 근육긴장저하, 발달 지연이 생길 수 있습니다. 아이가 단백질 섭취를 할 경우 심하게 거부하거나 섭취 시 구토가 일어날 수 있습니다.

 

마지막으로 양성/어른형은 메틸말론의 요 배출의 증가와 관계가 있습니다. 증상은 개인마다 다양하게 나타날 수 있습니다. 양성/어른형에서는 세뇨관 간질 신염 같은 이차적 문제가 나타날 수 있습니다. 세뇨관 간질 신염은 무도성 무정위운동, 근육긴장 저하, 편마비 혹은, 사지마비, 췌장염, 성장 부전, 면역기능 장애, 안 신경 위축 등의 운동장애를 일으킬 수 있습니다.


진단

Testing
Ogranic acid analysis

- 질량분석법 (mass spectrometry), 유기화합물 혼합체 분석법 (gas-liquid chromatography)을 이용한 혈장과 소변의 유기산 (organic acid)분석이 필요합니다.

- 메틸말론산혈증에서 메틸말론산 농축이 혈장과 소변 그리고 뇌척수액에 급격하게 증가된 소견을 발견할 수 있습니다.

메틸말론산혈증 유형 메틸말론산 농축
소변 혈장 뇌척수액
신생아형신생아형
(비타민 B12 반응형)
1000-10,000mmol/mol Cr 100-1000uM 혈장보다 상승됨
유아형
(비타민 B12 비반응형)
수십개-수백개mmol-mol Cr 5-100uM ND
양성/어른형 10-100mmol-mol Cr 100uM ND
정상 <4mmol/mol Cr >0.27uM 0.59uM
생화학적 검사

질량분석법(mass spectrometry), 유기화합물 혼합체 분석법(gas-liquid chromatography)을 이용한 화학물질들의 검사(3-hydroxypropionate, 2-methycitrate, tiglylglycine)


- 동맥혈, 정맥혈 가스 분석에서의 케톤과 lactate의 과도한 증가

- 고암모니아혈증

- 혈장 아미노산 분석에서 확인한 glycine의 농축의 증가

- 혈장 propionylcarnitine농축의 증가, 선천성대사이상검사에서의 C4-dicarboxylic 혹은, methylmalonic, succinyl-carnitine등의 다양한 대사물질의 증가


산전검사

산전 진단 시 DNA분석을 이용하여 메틸말론산혈증과 관련된 MUT, MMAA, MMAB 그리고 MMADHC 유전자의 돌연변이를 확인할 수 있습니다. 이때 사용되는 태아 세포는 산모의 양수를 천자하거나, 융모막을 천자하여 검사할 수 있습니다. 융모막 검사는 임신 10-12주가 가장 적절하고, 양수검사는 임신 15-18주가 가장 적절합니다. 양수 천자나 융모막 천자로 얻은 배양된 태아 세포로 효소 분석 또한 가능합니다.


분자유전학적 검사

메틸말론산혈증은 상염색체 열성유전입니다. 메틸말론산혈증은 MUT, MMAA, MMAB, MCEE, 그리고 MMADHC 유전자의 돌연변이에 의해 발생됩니다. 산전 진단을 위해서는 효소 분석이나 융모막이나 양수에서 얻은 태아세포를 이용하여 검사 할 수 있습니다.

유전자 유형 메틸말론산혈증에서
유전자 돌연변이 확률
검사방법 발견된 돌연변이 검사방법으로
발견될 확률
MUT 60% Seqence analysis 염기변이 95%
Deletion, duplication analysis 엑손(EXON)과 유전자 결손 Unknown
target mutation analysis 스페인계 사람들에서 발견됨 스페인계 사람들에서 발견됨
MMAA 25% Seqence analysis 염기변이 98%
Deletion, duplication analysis 엑손(EXON)과 유전자 결손 Unknown
MMAB 12% Seqence analysis 염기변이 Unknown
Deletion, duplication analysis 엑손(EXON)과 유전자 결손 Unknown
MCEE Unknown Seqence analysis 염기변이 Unknown
MMADHC Unknown Seqence analysis 염기변이 Unknown

치료

급성기 치료

급성기 메틸말론산혈증 증상을 완화시키기 위해서 다음과 같은 관리가 필요합니다.

- 충분한 체액보충, 산염기 균형, 단백질섭취 제한, 고농축 수액을 사용한 고칼로리 제공, 전해질, 암모니아, 정맥혈, 동맥혈 가스분석, 소변량 확인

- carnitine 제공, 장내 균으로부터 생성되는 propiogenic을 감소시키기 위한 neomycin, metronidazole 항생제 투여, 필요시 위장간 튜브 삽입, 감염관리 및 치료

- 급성 고암모니아혈증의 치료가 필요할 경우 간 또는, 신장 이식을 고려 할 수 있습니다.


식이요법

저단백질, 고칼로리 식이요법이 필요합니다. 필수 단백질은 정상적으로 성장하는데 필요한 정도로만 섭취하고, 과도한 아미노산 함유 식이는 반드시 피해야 합니다. 신생아는 아미노산이 함유되지 않은 분유를 사용합니다. 아동이 성장하게 되면 나이, 몸무게, 혈장 아미노산 수치에 따라 단백질의 양을 증가 시킬 수 있습니다.


하이드록시 코발라민(hydroxocobalamin, 비타민 B12 전구물질)

비타민 B12에 반응하는 유형에서는 일반적으로 매일 1.0mg을 투약하는 것이 필요합니다. 하이드록시 코발라민 투약 요법은 환자의 나이, 몸무게 등에 따라서 조금씩 달라질 수 있습니다.


L-카르니틴(L-carnitine)

L-카르니틴의 용량은 50-100㎎/㎏/day 부터 300㎎/㎏/day까지 복용할 수 있습니다. 카르니틴은 propionylcarnitine의 배출을 도와줍니다.


관련 사이트

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1231/

http://www.genetests.org

http://www.kcmd.or.kr (가족모임)

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