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유전성 대사 질환

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프로피온산증(Propionic Acidemia)

개요

프로피온산혈증은 프로피오닐 CoA 카르복실라아제(Propionyl  CoA caboxylase) 라는 효소의 결핍으로 대사성 산증과 함께 혈액과 소변에서 propionic acid와 glycine의 증가를 보이는 선천성 아미노산 대사 이상 질환입니다. 프로피온산혈증은 유기산(organic acid) 대사장애로 분류되며, 유기산을 비정상적으로 축적시키게 됩니다. 혈액(organic acidemia), 소변(organic aciduria) 그리고, 세포에서의 유기산의 수치가 비정상적으로 높아져 독성작용을 일으켜 인체에 심각한 영향을 줍니다.


프로피온산혈증의 특징적인 점은 대부분의 환자가 태어나고 얼마 되지 않아서 발병한다는 점입니다. 초기 증상으로는 식이불량, 구토, 식욕부진, 근육 긴장 저하, 무기력이 있습니다. 이러한 증상들은 때로 심장 기능 이상, 경련, 의식불명, 죽음에 이르기까지 심각한 문제를 일으킬 수 있습니다.


드문 경우에는 프로피온산혈증의 증상이 유아기나 더 성장한 이후에 나타날 수 있습니다. 유아기에서 발병되는 경우 지적 장애나 발달 장애를 겪을 수 있습니다. 조금 더 늦게 나타난 경우에는 식이, 고열 또는 감염과 관련되어 반복적이고 지속적인 발병에 의해 더 심한 문제가 나타날 수 있습니다.


대사 경로의 결핍은 여러 잠재적인 독성 물질을 생산할 수 있습니다. 프로피온산과 메틸말론산 경로의 기능장애는 기저핵 속 내피세포에 선택적으로 독성작용을 일으킵니다. 내피세포의 손상으로 발작증상이 나타날 수 있습니다. 기저핵의 장애로 인해 저산소증이 발생하게 되는데 이는 저산소증과 관련된 해마의 기능이 저하되기 때문입니다.   


미국의 경우 프로피온산증 발병률은 인구 100,000명당 약1명 정도 발생된다고 보고됩니다.그린랜드, 아마쉬 공동체, 사우디 아라비아와 같이 북부에 거주하는 인구까지 고려한다면, 발병률은 더 증가할 것이라고 생각합니다. 또한 많은 신생아들이 원인불명의 산증으로 인해 사망하기 때문에 실제 발병률은 더 높을 것이라고 생각합니다.


원인

프로피온산혈증은 상염색체 열성유전입니다. 프로피온산혈증는 13번 염색체 장완(13q32)에 위치한 PCCA와 3번 염색체 장완(3q21-q22)에 위치한 PCCB유전자의 돌연변이로 인해 발병됩니다. PCCA와 PCCB 유전자는 프로피오닐 CoA 카르복실라아제(propionyl-CoA carboxylase)라 불리는 효소의 두 가지 구성요소와 관련되어 있습니다. PCCA유전자는 propionyl-CoA carboxylase 효소의 구성요소 중에 alpha라는 구성요소에 관련되어 있고, PCCB유전자는 beta라는 구성요소에 관련되어 있습니다. 6개의 alpha와 6개의 beta 결합하여 정상적이 효소의 기능이 이루어집니다. Alpha 구성요소 안에는 B vitamin biotin과 결합구조를 포함하고 있습니다.


Propionyl-CoA carboxylase 효소의 기능은 정상적인 단백질 분해하는 역할입니다. 특히 단백질을 이소류신(isoleucine), 메치오닌(methionine), 트레오닌(threonine) 그리고 발린(valine)과 같은 아미노산으로 분해하는데 작용하게 됩니다. Propionyl-CoA carboxylase 효소는 또한, 지질과 콜레스테롤를 분해하는 역할을 합니다.
첫 번째 단계로 몇 가지의 화학작용을 이용하여 아미노산, 지질, 콜레스테롤를 propionyl-CoA라고 불리는 분자로 전환시킵니다. 두 번째 단계로 biotin을 이용하여 propionyl-CoA를 methylmalonyl-CoA라 불리는 분자로 전환시킵니다. 세 번째 단계로 methylmalony-CoA를 분해시켜 에너지로 사용하게 됩니다. PCCA와 PCCB유전자 돌연변이는 효소의 기능장애를 일으키며, 정상적인 세포분열을 방해하게 됩니다.


결과적으로  propionyl-CoA이라고 불리는 물질과 잠재적으로 다른 위해한 물질들이 생성되면서 독성물질로 작용하게 됩니다. 이러한 독성작용은 뇌와 신경계에 영향을 미치며, 프로피온산혈증과 관련되어 심각한 증상을 일으킵니다. 


임상증상

- 신생아기부터 수유 후 구토를 보이며 식욕이 저하되고, 발달지연과 성장장애를 보입니다.

- 진단이 늦으면 의식이 없어지며, 탈수현상이 심하고 혈액이 산성화합니다.

- 혈소판이 감소하여 출혈이 있을 수 있으며 백혈구가 감소하여 세균감염에 노출됩니다.

- 기저핵의 경색으로 인해 근육긴장저하, 강직, 돌발운동유발 그리고 치매 같은 증상이 나타날 수 있습니다.

- 신생아시기에 진단되지 않고 발달지연, 지적장애 등으로 영아기 이후에 진단되는 수도 있습니다.

- 치료하지 않으면 뇌손상으로 지능저하, 경련과 사망에 이를 수 있습니다.


진단

Testing

- 혈액학적 분석 : Ammonia, glycine, B-hydroxybutyrate 그리고 aceotoacetate 수치 상승

- CBC : 호중성 백혈구 감소증(neutropenia)이나 저혈소판증(thrombocytopenia)

- Urinalysis : Amino acid, organic acid 나타나거나 methyl citrate,  3-hydroxypropionate, propionyl glycine, tiglate 그리고, tiglyl glycine의 증가

- Enzyme analysis : propionyl-CoA carboxylase 수치의 급격한 감소


분자유전학적 검사

프로피온산혈증는 13번 염색체 장완(13q32)에 위치한 PCCA와 3번 염색체 장완(3q21-q22)에 위치한 PCCB유전자의 돌연변이 검사로 확인할 수 있습니다.


치료

급성기 치료

급성으로 나타난 경우 수분과 전해질을 공급하고, 적절한 영양분과 칼로리의 섭취를 조절하며, 특정한 약물을 처방하여 박테리아 감염을 예방하거나 치료할 수 있습니다. 그리고 이 밖에 환자의 증상에 따르는 다양한 치료법을 사용합니다.

심각한 산증(acidosis), 고암모니아혈증(hyperammonemia)이 나타나는 경우 혈액으로부터 과도한 양의 대사산물을 제거할 수 있는 혈액투석이나 복막투석이 필요합니다.


식이 치료

프로피온산혈증의 가장 기초가 되는 치료는 저단백식이와 고탄수화물식이입니다. 저 단백질 식이(1.5-2mg/kg/d), L-carnitine 공급(100mg/kg/d) 그리고 바이노틴(biotin) 공급(10mg/d)이 필요합니다.

프로피온산염의 전구물질인 이소류신(isoleucine), 발린(valine), 트레오닌(threonine), 메티오닌(methionine)과 같은 아미노산을 적게 가지고 있는 합성 단백질식이와 함께 저단백식이가 권장됩니다. 아미노산이 없는 특수 분유제제와 일반 식이를 혼합하여 식이요법을 합니다.

프로피온산혈증의 신생아와 아동의 경우 이차적으로 카르니틴(carnitine)의 결핍이 나타날 수 있습니다. 카르니틴은 지질 대사과정에 관련된 효소로서, acyl-CoA 대사의 완충작용 역할을 합니다. Acyl carnitine은 이러한 완충작용에서 생산되며, 소변으로 배출됩니다. 카르니틴의 결핍이 있는 경우 L-carnitine고 바이오틴을 사용합니다.

식이요법의 갑작스러운 변경이나 보충은 임상학적 증상이나 검사 상 정상소견에 좋지 않은 영향을 미치게 됩니다.

성공적인 치료를 위해서는 반드시 혈액검사에서의 프로피온산혈증 수치 변화를 확인해야 합니다. 특히 감염질환에 노출되었을 때 소변의 케톤 검사 또한, 도움이 됩니다. 급성기 시기에 감염질환이 함께 발병하게 된다면 산증 증상을 더 빨리 유발시키게 됩니다. 식이요법의 변경은 반드시 의사와의 상담을 통해 이루어져야 합니다.


추가적으로 고려해야 할 사항

위장 내 박테리아는 프로피온산(propionic acid), 네오마이신(neomycin), 메트로니다졸(metronidazole)을 생산하기 때문에 이와 관련된 치료를 고려해야 합니다. 프로피온산증 환자가 평생 동안 스트레스나 감염으로 인해 급성기가 반복되고, 지속되는 경우 투석 치료요법에 대해 고려해야합니다.

간이나 신장 이식은 시도해볼 만한 치료 방법 중에 하나입니다. 그러나 수술 전·후 합병증 발생률이 매우 높기 때문에 장기간 이점에 대해서는 정확하게 보고되고 있지 않습니다.


환자교육

환자의 예후가 좋아지기 위해서는 환자의 가족에게 초기 징후를 발견할 수 있는 교육이 필요합니다. 초기 징후에는 탈수, 식이불량, 경련, 호흡기 장애등이 있습니다. 이러한 교육이 중요한 이유는 프로피온산이 축적되면 보상작용으로 신경학적 문제나 후유증이 나타날 수 있기 때문입니다.


관련 사이트

http://emedicine.medscape.com/article/1161910-overview

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/propionic-acidemia

http://www.kcmd.or.kr(가족모임)

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