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유전성 혈액 질환

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혈우병 A(Hemophilia A)

개요

혈우병은 선천적으로 혈액 응고 인자가 결핍되어 나타나는 선천성 출혈성 질환입니다. 혈액 응고 인자는 현재까지 12가지가 알려져 있으며, 선천성 혈액 응고 결핍증 중 혈우병 A는 VIII 인자 결핍(factor VIII deficiency)이 원인이며, 혈우병 B는 IX 인자 결핍(factor IX deficiency, christmas disease), 혈우병 C는 XI 인자 결핍증(factor XI deficiency)이 원인입니다. 혈우병 A와 B가 혈우병의 95% 이상을 차지하며, 두 질환 모두 내인계 응고 기전에 관여하는 응고 인자이기 때문에 임상적으로는 쉽게 구별할 수 없습니다. 혈우병 A, B는 X-linked 열성으로 유전하며 여자는 무증상의 보인자로, 환자는 남아에서만 있습니다.

혈우병 C는 전체 응고 인자 결핍증의 2~3%정도를 차지합니다. 우리나라에는 아직 보고된 증례가 없고, 상염색체 열성으로 유전됩니다.


혈우병 A는 VIII 인자 결핍(factor VIII deficiency)에 의해 증상이 나타납니다.

혈우병 A의 임상증상은 외상, 치아 발치, 외과적 수술 이후에 나타나는 계속적인 출혈입니다. 중증 혈우병 A의 경우 생후 1년 내에 진단이 가능합니다. 치료 받지 않은 경우에서 2~5개월 사이에 자연출혈증상이 나타나게 됩니다.

중등도(moderately severe)의 혈우병 A의 경우에서도 자연출혈경향이 있습니다. 그러나 증상이 나타나는 시기가 지연되어 작은 외상 후 계속적인 출혈로 인해 5~6세 전에 진단을 받게 됩니다. 경증 혈우병 A의 경우 자연출혈이 없습니다. 외과적 수술, 치아발치, 심한 손상 후에 계속적인 출혈증상이 나타나게 되며, 평생 진단을 받지 못하는 경우도 있습니다. 혈우병 A의 출혈증상은 성인보다는 아동과 청소년에서 심하게 나타납니다. 보인자인 여성의 경우 증상이 경하기는 하지만 10%에서 출혈의 위험이 있습니다.

혈우병 A의 20~30%에서는 가족력이 없이 돌연변이에 의하여 발생합니다. 발생 빈도는 출생 남아 4,000~10,000명당 1명입니다. 혈우병 A가 B보다 약 5~8배(우리나라에서는 약 6배) 정도 발생 빈도가 높습니다.


진단

임상적 진단

- 출혈 관절증(Hemarthrosis)

- 근육 내 혈종

- 큰 외상없이 나타나는 두개내 출혈

- 출생 시 두개혈종이나  두개내 출혈

- 치아발치, 구강 내 상처, 포경수술 이후 계속되는 출혈

- 외과적 수술이나 외상 후에 계속되는 출혈

- 원인불명의 위장관 출혈이나 혈뇨

- 월경과다

- 멈추지 않는 코피

- 타박상 이후 심한 피하혈종 등의 증상이 있을 때 혈액응고장애를 의심해볼 수 있습니다.


Testing
Coagulation screening test

혈소판 수, 출혈시간 및 prothrombin 시간(PT)은 정상입니다. 그러나 응고 시간 및 partial thromboplastin 시간(PTT)은 연장되어 중증인 경우와 중등도인 경우 정상인의 2~3배 연장되어 있습니다. 경증 혈우병 A인 경우 PTT는 정상입니다.

응고시간은 PTT보다 예민도가 떨어지기 때문에 응고장애 질환의 선별검사(screening test)로는 합당하지 않습니다. Thromboplastin generation 시간(TGT) 검사는 예민도가 높기는 하지만, 검사 과정이 복잡하고 시간이 걸리는 단점이 있습니다.


Factor VIII 응고인자의 분석(혈장 내 factor VIII 응고인자의 정상농도 50~150%)

- 중증 혈우병 A: factor VIII 응고인자의 혈장 내 농도 1% 이하

- 중등도 혈우병 A: factor VIII 응고인자의 혈장 내 농도 1~5%

- 경증 혈우병 A: factor VIII 응고인자의 혈장 내 농도 6~35%

- 혈우병 A 보인자인 여자의 10%: factor VIII 응고인자의 혈장 내 농도 35% 이하


분자유전학적 검사

F8(factor VIII)은 혈우병 A와 관련된 유일한 유전자로 98%에서 factor VIII gene의 돌연변이를 확인할 수 있습니다.

Factor VIII 유전자는 X염색체 장완의 말단부인 Xq28에 위치하고 있으며, 이 유전자는 26개의 exon으로 구성되어 있으며 유전자의 총 길이가 186 kb인의 큰 유전자입니다. 다른 유전자 질환과 달리 혈우병 A는 매우 다양한 종류의 유전자 돌연변이에 기인하는 것으로 보고되어 지고 있습니다. 중증 혈우병 A의 경우 45%에서는 F8 intron 22-A gene inversion에 의해, 3%는 F8 intron 1 gene inversion에 의한 것으로 밝혀졌습니다.

Mutation scanning or sequence analysis로 약 40%는 gene deletions or rearrangements에 의해, 10%는 missense mutations에 의한 것으로 보고되어지고 있습니다.

보인자 검사와 산전검사(융모막 생검)가 가능합니다.

Gene Symbol Chromosomal Locus Protein Name
F8 Xq28 Coagulation factor VIII

임상증상

혈우병 A의 특징적인 임상증상은 외상 이후, 치아 발치 이후, 외과적 수술 후에 계속적인 출혈입니다.

외상 이후 5일 지난 후에 근육혈종과 두개 내 출혈이 나타날 수 있습니다. 치아발치 후 몇 일 또는 몇 주일 동안 출혈이 될 수 있습니다. 외과적 수술 이후에 상처부위 혈종이 형성되거나 출혈이 지속되는 것이 특징적입니다. 포경수술 이후에도 출혈증상이 계속될 수 있습니다. 출혈 관절증은 중증의 혈우병 A에서 특징적으로 자주 나타나는 증상입니다. 출혈증상은 성인보다는 아동과 청소년에서 흔하게 나타납니다.

혈우병 A의 경우 응고 인자 결핍 정도 및 출혈성 경향의 정도에 따라 임상적으로 3가지로 분류하고 있습니다.


중증 혈우병 A의 경우 생후 1년 내에 진단이 가능합니다. 출생 시 두개 내 출혈이 있을 수 있습니다. 치료받지 않은 경우 피하혈종이 있습니다. 또한 아동이 성장하면서 관절의 움직임이 많아지는 1세경에 특징적인 출혈증상이 나타나기 시작합니다. 2세까지는 흔한 증상으로 구강 내 출혈이 잘 발생하며 3~4세 이후부터는 관절이나 근육 내 출혈이 나타나게 됩니다.

출혈 관절증과 근육 내 혈종의 초기 증상으로 통증이 유발되며 시간이 지나면서 붓게 되고 다리를 절게 됩니다. 자연 출혈되는 가장 흔한 부위는 무릎, 팔꿈치 및 발목 관절에 잘 생기지만 신장, 위장관, 뇌에도 자연 출혈이 있을 수 있습니다.

중증의 혈우병 A의 환자가 치료를 하지 않는다면 작은 외상, 외과적 수술, 치아발치 후에 붓거나 심한 통증 또는 출혈이 계속될 수 있습니다.


중고도(moderately severe)의 혈우병 A의 경우 자연출혈증상이 드물게 나타납니다. 작은 상처 후에 출혈이 계속되는 증상으로 2~5세 전에 진단 받게 됩니다. 증상은 중증의 혈우병 A와 같습니다.


경증의 혈우병 A는 자연출혈 증상 없어 성인이 될 때까지 발견하지 못하는 경우도 있습니다. 그러나 외과적 수술, 치아발치, 심한 외상이후에 비정상적인 출혈이 있습니다. 경증의 혈우병 A의 경우 외과적 수술이나 치아발치, 심한 외상을 경험하지 않는다면 진단을 받지 않고 지낼 수 있습니다.

보인자인 여성의 경우 factor VIII 응고인자의 혈장 내 농도 30~70%로 출혈성 경향을 보이지 않는 것이 대부분이지만, 여성보인자 중 10%에서 출혈의 위험이 있습니다.


치료

질병의 근본적인 치료는 없습니다. 출혈이 멈추지 않고 지속되면 하면 환자를 조용하게 안정시키고 많은 출혈이 있을 것 같으면 수혈을 해줍니다.

혈우병 치료는 3단계로 나누어 생각할 수 있습니다.


첫째는, 급성 출혈 시 조기 진단 및 치료이고,

둘째는 장기적인 치료로 출혈의 예방, 치료 환경의 개선, 만성적 근 골격계의 병변에 대한 처치이고,

셋째는 올바른 유전 상담으로 발생률을 감소시키는 예방 치료입니다.


급성 출혈이 일어났을 때 가장 중요한 처치는 부족 인자의 보충입니다. 통증의 완화를 위해서는 진통제보다는 부족인자의 보충이 필요합니다. 보충 후 대개 수 분 내지 수 시간 후에는 통증이 없어집니다. 진통제로는 acetaminophen(tylenol)이나 codeine을 사용할 수 있으나 aspirin의 사용은 금합니다. 출혈관절증이 심할 때 일시적 항염 효과를 위해 corticosteroid를 단시일 (2~3일 정도) 짧게 사용할 수 있습니다. 그러나 ibuprofen, indomethacin 또는 phenylbutazone 등의 약제는 사용을 금합니다.

VIII 인자 부족의 보충을 위해서는 신선 냉동 혈장(fresh frozen plasma), cryoprecipitate나 VIII 인자 농축 제제 (factor VIII concentrate)를 사용합니다. VIII 인자는 안정성이 적기 때문에 신선한 혈장 또는 혈액을 사용해야 합니다. VIII 인자의 반감기(half-life)는 약 8~12시간입니다. 응고인자의 정맥 주사 방법을 부모에게 교육시킨 후 가정에서 부족 인자를 보충해 주게 되면 조기 치료를 할 수 있고, 또 의료비의 절감 효과도 얻을 수 있습니다.

혈우병 A는 일생동안 출혈성 신체 기능상의 정상화를 유지시키기 위한 재활 치료가 중요하며, 가정, 학교 및 사회에 잘 적응할 수 있도록 정신과적 치료 및 사회적 훈련 등의 포괄적 치료가 요구됩니다. 


관련 사이트

http://www.genetests.org/

http://www.wfh.org/

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