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유전성 근육 질환

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듀시엔형 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy)

개요 

1968년에 G.B.A. Duchenne에 의하여 최초로 기술되었으며, 진행성 근이영양증 중 가장 빈도가 높은 유전성 질환입니다. 유병률은 인구 100,000명당 약 4명이고, 발병률은 출생 남아 3,500명당 한 명입니다. 유전 양식은 반성 열성(sex-linked recessive) 유전이며, 1/3정도는 돌연변이에 의하여 남아에서 발생하나 드물게 여아에서도 발생합니다. 유전자위(gene locus)는 X 염색체의 p21이며, DNA에 code된 dystrophin이란 단백의 결핍에 기인합니다. 여자에서 발병하는 경우는 임상 증상의 정도는 대부분 가벼우나, Turner 증후군을 동반한 경우에는 증상의 정도가 심합니다. Duchenne형 근이영양증는 매우 빠르게 증상이 진행되고, 12세 이전에 휠체어에 의존하게 됩니다. 심근병증은 18에 이후에 나타납니다. Duchenne형은 대부분 호흡기 합병증과  심근병증에 의해 사망하게 됩니다. 증상이 경한 경우에는 혈중 creatine phosphokinase (CK)의 증가와 마이오글로빈뇨를 동반한 근경련과 사두근 부위의 근병증이 나타날 수 있습니다. 환자의 근긴강도와 운동기능을 향상시키기 위해 프레드니손(prednisone) 치료를 고려해볼 수 있습니다. 또한 물리치료를 통해 근육의 경축을 예방하고, 기동성을 향상시킬 수 있습니다.


원인

원인 유전자는 X 염색체의 p21에 존재하는 dystrophin 유전자로서 1987년에 클로닝되었으며 dystrophin 유전자의 결함 때문에 dystrophin 단백의 결핍이 초래됩니다. 전체 환자의 65%는 dystrophin 유전자 내의 결실 때문에 생기고 5%~10%는 유전자의 중복, 나머지는 점돌연변이(point mutation)나 미세결실(microdeletion)이 원인입니다. Dystrophin 단백의 결핍으로 인해 주로 골격근에 진행성의 변성이 일어나 근육 자체가 결합 조직이나 지방으로 대치되어 근육의 가성비대(pseudohypertrophy)가 출현하고 근력이 저하됩니다. 최근 병인의 가설로서 근세포막의 dystrophin 결손으로 Ca++이 세포 내로 유입되어 근육 내에 존재하는 Ca-activated neutral protease(CANP)를 활성화시켜 Z대의 단백을 분해시키고 근세포의 괴사를 일으키는 것으로 알려져 있습니다. 손상입은 섬유들은 시간이 경과하면서 약해지고 파괴되어, 이는 Duchenne형 근이영양증에서 나타나는 근육 약화나 심질환의 증상으로 나타나게 됩니다.


증상

남성

발병시기는 신생아기 혹은 태내에서부터 근육 이상이 시작되어 혈청 효소(CK 등)가 상승되며, 증상의 출현 시기는 개인에 따라 다소 차이는 있으나 대개 보행 개시 후 부모가 발견하는 경우가 많습니다. 대부분 서서히 나타나므로 정확히 언제 발병하였는지를 인지하기는 어려우나 주의깊게 관찰하면 생후 1년이나 1년 반이면 진단이 가능한데 대개는 2~4세경에 인지됩니다. 또 대다수의 환자에서 보행 개시가 늦어져 생후 1년 반 이후에 시작되는데, 3~4세경까지는 운동 발달이 정상이었다는 부모도 있습니다. 가족력이 없는 Duchenne형 근이영양증을 진단할 수 있는 평균 연령은 대략 4년10개월(16개월-8년)정도입니다. 초기 증상은 일반적으로 운동발달 지연(42%), 지속적인 발가락 보행과 평발과 같은 보행문제(30%), 그리고 언어문제(3%)등이 있습니다.


이 질환의 특징은 가성비대형(pseudohypertrophic type)이라고 불리는 것과 같이 발병 초기에는 비복근(gastrocneminu m.)이 딱딱하고 비대해지는 것이 특징입니다. 초기에는 비복근의 근력이 강하기 때문에 침족위(toes-walking)가 되고, 요대근 및 대퇴 사두근(quadriceps m.)의 근력의 저하로 다리를 넓게 벌려 허리를 흔들면서 걷는 동요성 보행(wadding gait)과, 복부를 앞으로 내밀고 걷는 전국 보행을 합니다. 차츰 계단을 오르내리는 것이 불가능하게 되며, 누운 상태에서 일어서려면 먼저 손을 사용하여 옆으로 누운 다음, 다시 손을 사용하여 앉은 후 손을 무릎에 짚고 손을 조금씩 대퇴부 족으로 옮기면서 서게 되는 등반성 기립(climbing up on himself)을 볼 수 있으며, 이것을 Gowers 징후라 합니다. 이런 징후는 지대형 근이영양증, 다발성 근염(polymyositis)등 기타 근질환에서도 볼 수 있어, Duchenne형의 특이한 증상은 아닙니다. 상지 및 요대근의 근력 저하와 근위축으로 인해 견갑근이 불안정하게 되고, 환아의 겨드랑이를 양손으로 잡아올리면 빠져 나가는 sliding-through 현상도 볼 수 있습니다. 골관절의 변화는 관절 구축(contracture)과 척추 측만(scoliosis)이며, 보행이 불가능해지면 고관절, 슬관절의 구축이 일어나고, 수지의 구축은 보통 발생하지 않습니다. 하퇴부 근육은 촉지 시 비대해지고 딱딱해집니다. 때때로 통증을 호소하기도 합니다. Duchenne형은 약 12세 이전에 휠체어에 의존하게 됩니다. 


10대동안 꾸준히 심근병증의 증상이 나타나게 되고 약 1/3에서는 14세에 나머지 절반에서는 약 18세에 그리고 나머지에서는 18세 이후에 발병됩니다. 심전도 이상을 90%에서 볼 수 있으며, 중요한 변화는 동성 빈맥(sinus tachycardia)과 V1, V2에서 높은 R파와 낮은 S파, V5, V6에서는 deep Q파입니다. 심초음파에서는 심근의 기능 장애를 볼 수 있으며, 장애의 정도는 골격근의 장애와 같은 수준입니다.


호흡 기능 장애는 구간근의 위축과 근력 저하로부터 척추와 흉곽의 변형이 첨가되어 호흡에 장애를 초래하고, 말기에는 환기 부전(ventilatory failure)에 의해 CO2 narcosis로 빠집니다.


지능 장애는 드물게는 아주 우수한 환아도 있지만, 일반적으로 정상아의 평균 지능 분포의 1 표준편차 정도 저하된 경한 지능 장애를 볼 수 있으며, 지능 장애는 진행성은 아니고 신체 장애와는 관계가 없습니다. 또 병이 진행하여 12~13세경에 기립 곤란, 그 후에는 wheel chair로부터 침상에서 생을 영유하다가 20대 전반에 사망합니다.


처음부터 전혀 보행이 불가능한 급성의 악성경과를 취하거나 Becker형과 구별하기 힘든 양성의 경과를 취하는 경우도 있습니다. 말기에는 거의 전신의 근육이 위축되고, 안면근도 침범하여 가벼운 장애를 일으킵니다. 드물게는 상기도 감염 등에 의해 급속히 악화되어, 보행은 가능했던 환자가 수 일 후에 기립 불능이 되는 경우도 있습니다.


사망원인은 심부전과 호흡부전 등이나, 최근에는 보존적인 처치가 발달되어 호흡기 감염에 의한 사망이 감소하고 있으며, 평균 수명도 차츰 증가하고 있습니다.


여성

DMD돌연변이 보인자를 가진 여성에서도 경하게 증상과 징후가 나타날 수 있다고 보고되어 있습니다.

증상과 징후 DMD의 여성
무증상 76%
근무력증 19%
근육통, 근경련 5%
좌심실 비대 19%
이완성 심근병증 8%

진단 

듀시엔형 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy ; DMD)의 임상학적 진단

- 하퇴부 비대증을 동반한 진행성 대칭성 근무력증(근위부보다 원위부에서 자주 발생)
- 5세 이전에 증상이 발현
- 13세 이전에 휠체어에 의존함


검사
혈청 CK(creatine phosphokinase)농도

근육 효소가 혈중에 존재하는 CK, GOT, GPT, LDH 등이 있지만, CK가 가장 특이하게 고도로 상승하여 보조 진단으로 많이 사용됩니다. 근위축이 진행됨에 따라 차츰 저하되고, 말기에는 거의 정상에 가깝게 됩니다. 여성 보인자(carrier)에서 CK의 상승을 보이는 경우가 있어 보인자 발견에 사용되기도 합니다. 보인자 모친 전부에서 상승되는 것은 아니므로 주의해야 하며, 나이에 따라 CK치가 변화할 수 있습니다. 즉 출생 초기에는 저하되는 경향을 보이다가 50대 후반부터 상승하므로, 20대 이내에 시행하는 것이 바람직합니다.

  표현형 증상이 나타날 확률 혈청 CK농도
남성 DMD 100% >10X normal
여성 보인자 DMD ~50% 2-10X normal
근전도검사(EMG)

근전도검사는 신경질환에서 근질환의 진행을 감별할 수 있는 방법입니다. 근원성 변화인 저진폭(low voltage)이고 지속 시간의 단축(short duration)의 방전을 볼 수 있으며, 신경 전달 속도는 정상입니다.
증상이 진행될 경우, 전파패턴은 완성되지 못하는데 이유는 자극에 의한 근수축의 감소와 결과적으로 근육이 전기적활동이 감소되기 때문입니다. 그러나 이러한 결과는 비특발성이고 모든 근질환에 나타날 수 있습니다.


근육생검

근섬유의 직경이 다양해지고, 중심핵이 존재하며, 농염(opaque) 근섬유와 비대된 근섬유 및 간질(interstitium) 조직의 증식과, 말기에는 근섬유가 지방 조직으로 대치된 소견을 볼 수 있으며, 염증성의 변화는 없습니다.  비특발성으로 이영양성 변화가 보일 경우 섬유크기가 변화되거나 괴사부분의 변화 그리고 재생, 유리질화의 변화를 확인할 수 있습니다. 


면역 조직 화학적 검사(immunohistochemistry)

근생검에서 근세포막에 존재하는 dystrophin에 대한 항체 염색하여 dystrophin 유무를 검출하는 방법으로 현재 널리 사용되고 있습니다.


분자유전학적 검사

환자의 65%에서 관찰되는 dystrophin 유전자의 결실을 진단하는 방법이 있습니다. 35%에서는 dystrophin 유전자의 결실이 검출되지 않기 때문에 이런 경우 돌연변이된 유전자를 갖고 있는 염색체를 검출하기 위하여 linkage 분석을 시도할 수 있습니다.

유전자 검사방법 발견된 돌연변이 검사방법을 이용한 돌연변이 발견률
남성 여성 보인자
DMD Deletion /
duplication
analysis
Sequence analysis
mutation scanning
~50%-65% ~50%-65%
Duplication of one
or more exons
~5%-10% ~5%-10%
Deletion /
duplication
analysis
Sequence variants ~20%-35% 6
(Note:~90%-95%)
~25%-35%
보인자 진단과 출생 전 진단

가계도 분석(pedigree analysis)을 하며, creatine kinases 측정, 근생검 및 면역 조직 화학적 검사, DNA 분석을 시행할 수 있습니다.


관리

조기 진단적 평가

듀시엔형 근이영양증 질환을 감별하기 위해서 아래와 같은 평가가 필요합니다.
- 물리치료 평가
- 학교 입학 전 발달평가
- 6세경, 혹은 진단받은 시점에서 심근병증을 확인하기 위한 심전도검사, 심장초음파검사 그리고 MRI검사


증상을 위한 치료
이완성 심근병증(Dilated cardiomyopathy)

Duchenne형 근이영양증 환자의 관리는 확진 받은 후부터 바로 시작되어야 합니다. 병력, 신체검진, 심전도, 심장초음파를 검사하여 심장평가를 합니다. 필요 시 게이트심장혈액풀검사(MUGA), 심장MRI를 고려할 수 있습니다. 임상전문의는 심기능장애로 나타나는 특징적인 증상과 징후로 체중감소, 기침, 오심, 구토, 기좌호흡 그리고 피로감 증가 등을 확인하고 적절한 중재를 해야 합니다. 그러나 이완성 심근병증은 주로 1년 이내의 심부전보다 먼저 진행되기 때문에, 발병시기를 잘 감별해야 합니다. 치료를 위해 이뇨제, 안지오텐신 전환효소 억제제, 그리고 β차단제를 고려할 수 있습니다. 심리듬의 이상은 즉시 평가하고 치료되어야 합니다. 주기적인 24시간 홀터 심전도 검사는 심기능장애를 확인하기 위해 필요합니다. 호흡기 이상은 심근병적 질병과 사망에 영향을 미칩니다. 호흡기능이상의 평가와 치료를 함께 진행하는 것이 중요합니다. 글루코코르티코이드(glucocorticoids)를 이용하여 치료받은 환자는 체중증가와 고혈압에 대한 평가 필요합니다. 척추측만증 수술 혹은 다른 주요 수술이 계획되어 있다면 이전에 심기능평가가 필요합니다. 수술중의 심장 모니터링은 반드시 필요합니다. 고칼륨혈증을 유발하는 약물(예; succinylcholine chloride) 혹은, 대사항진을 일으키는 약물(예; inhaled anesthetic agents)은 반드시 피해야 합니다. 항응고제 치료는 심각함 심기능장애가 있는 환자에서 혈전증을 예방하기위해 고려할 수 있습니다. 소아환자는 반드시 정기적으로 최소 6개월마다 심장학적 평가가 필요합니다. 조기 평가는 적어도 10세 혹은 심장학적 증상이 나타나기 시작할 시점부터 필요합니다.


코르티코스테로이드 요법(Corticosteroid Therapy)

코르티코스테로이드 요법이  Duchenne형 근이영양증에서 근력과 기능을 향상시킨다고 보고되어 있습니다.


프리드니손(Prednisone)

프리드니손이 인체의 막을 안정화시키고, 소염제작용을 한다고 보고되어 있습니다. 


디플라자코트(Deflazacort)

디플라자코트는 프레드니솔론(prednisolone)의 합성파생물질로 유럽과 최근 미국에서 사용되고 있으며 프리드니손보다 체중증가와 같은 부작용이 적다고 보고되어 있습니다.


치료의 시작과 기간

Corticosteroid Therapy의 적절한 시기과 치료 기관에 관한 자료는 아직 충분하지 않습니다. Duchenne형 근이영양증의 환자에서는 진단받은 시기(약 2-5세)부터 저용량으로 시작하는 것을 권장하고 있습니다. 그러나 근이영양증에서 조기에 콜티코스테로이 치료의 효과와 안정성은 아직 확보되지 않았습니다. 그러므로 2세미만의 환아에게는 권장되지 않습니다.


코르티코스테로이드 요법(Corticosteroid Therapy) 가이드라인

- Duchenne형 근이영양증의 5세 이상의 남아에서 운동기술능력이 감소하거나 정체되었을 경우 Prednisone(0.75mg/kg/day, 최대 일일용량: 40mg)을 이용한 치료가 필요합니다. 치료가 시작되기 이전에, 장점과 위험성을 주의깊게 고려해야 합니다. 

- Corticosteroid Therapy의 효과를 평가하기 위해 다음과 같은 검사가 필요합니다. : 호흡기계 기능 검사, 근육 기능검사, 보행능력을 상실한 시기

- Corticosteroid Therapy의 위험성을 평가하기 위해 다음과 같은 부작용 증상을 확인하여야 합니다. : 체중증가, 쿠싱증후군과 같은 모습, 저신장, 성장곡선의 감소, 여드름, 머리카락이 과도하게 자람, 위장관 문제, 행동학적 변화, 척추와 장골의 골절

- 만약 부작용이 심하지 않다면, Prednisone(0.75 mg/kg/day)의 농도를 유지합니다.

- 과도한 체중증가가 있다면, Prednisone은 0.5mg/kg/day로 감소시켜야 합니다. 만약 과도한 체중증가가 지속된다면, 3-4개월 이후에는 0.3mg/kg/day까지 감소시켜야 합니다.

- Deflazacort(0.9mg/kg/day, 최대 일일용량 36-39mg)는 Duchenne형 치료에 사용됩니다. 부작용은 무증상의 백내장과 체중증가가 나타날 수 있습니다.  


2차 합병증 예방
심폐기능

호흡기와 심장기능의 평가는 수술이전에 반드시 필요합니다. 매년 폐렴구균 백신과 인플루엔자 백신 접종을 권장합니다.


영양상태

스테로이드가 필요시, 연하곤란이 있을 경우, 만성변비가 있을 경우, 주요 수술이 계획된 경우, 영양실조인 경우에 반드시 영양학적 평가가 필요합니다.


근육

물리치료는 기동성을 향상시키고, 경축을 예방할 수 있습니다. Duchenne형의 소아에서 보행 혹은 조기 비보행시기에는 경축예방과 불활동성 위출을 피하기 위해 정기적인 운동이 필요합니다. 운동은 수영과 활동적인 레크레이션을 병행하는 것을 권장합니다.

만약 환자가 운동을 하는 동안이나 이후에 근육통증을 호소한다면, 활동은 감소시켜야 하고, 마이오글로빈뇨증을 모니터링 해야합니다. 운동이후 24시간이내에 마이오클로빈뇨증이 나타난다면 이는 횡문근융해증(Rhabdomyolysis)을 의미할 수 있습니다.

 

골격계

- 혈액

  칼슘과 인의 농도, 그리고 염기성 인산효소(Alkaline phosphatase)를 확인합니다. 
  봄철에 혹은 6개월마다 25-hydroxyvitamin D (25-OHD)수치를 확인합니다. 
  마그네슘과 부갑상선 호르몬 수치를 확인합니다.

- 소변 - 칼슘, 나트륨, 크레아티닌 수치를 확인합니다.
- 골밀도 측정

  3세이상 혹은 Corticosteroid Therapy를 시작하는 시기에 검사합니다.
  골절이나 만성 Corticosteroid Therapy, 그리고 DEXA Z score <-2와 같은 고위험군에서는 매년 검사를 실시합니다.

- 척추 방사선검사

  만약 등에 통증이 발생된다면, 척추 압박성 골절을 의심해보아야 하고, 척추후만증의 정도를 평가가 필요합니다.

  만약 Corticosteroid Therapy가 종료되거나 성장지연이 있는 경우 골연령검사를 시행합니다.

 

중재

- 햇빛을 잘 쐬이고 비타민D과 칼슘이 풍부한 식이요법으로 골밀도를 향상시키고, 골절의 위험도를 감소시킬 수 있습니다. 전문영양사와의 상담을 통해 보충제 사용을 고려해볼 수 있습니다.
- 만약 혈청 내 비타민 D농축이 <20ng/ml이거나 적정농도가 유지되지 않을 경우 비타민 D보충제 사용을 고려해야 합니다.
- 척추 골절이 있는 환자는 정맥내 비스포스포네이트(Bisphosphonate)투여를 고려할 수 있습니다.


금기/주의사항

Duchenne형 근이영양증 환자는 보툴리눔 독소(Botulinum toxin) 투약은 금기사항입니다.

 

관련 사이트 및 서적

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1119/

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/duchenne-and-becker-muscular-dystrophy

http://www.muscular-dystrophy.org/

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