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유전성 신경 질환

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신경섬유종증2형(Neurofibromatosis Type II)

개요

신경섬유종증2형은 8번째 신경인 뇌신경(cranial nerve)에 종양이 발생하여 난청, 이명, 그리고 균형 장애가 나타나는 질환입니다. 종양은 중추신경계 내의 신경초세포(schwann cells)안에서 발생하기 때문에 전정신경초종(vestibular schwannomas)이라고도 불리웁니다. 신경섬유종증 2형이 발병되는 평균나이는 18-24세이며, 30세가 되면 거의 모든 환자들에게 양측성 전정신경초종이 발생됩니다. 또한 뇌신경과 말초신경, 수막종, 뇌실막세포종, 그리고 매우 드물게, 성상세포종과 같은 신경초종이 진행될 수 있습니다. 신경섬유종증2형의 첫 번째 징후로 백내장으로 진행되지는 않지만, 안구의 피막하 렌즈 혼탁으로 인한 시각장애가 나타납니다. 유소아기에 나타나는 신경병증은 영구적인 안면마비, 사시(3번째 신경 마비)증상이 나타날 수 있습니다. 신경섬유종증2형은 상염색체 우성으로 유전되며, 200,000명 당 1명의 빈도로 발생합니다. 신경섬유종증은 성별, 인종과 관계없이 발생할 수 있습니다. 신경섬유종증 환자의 50%에서는 가족력이 있으므로 만약 질환이 의심되는 경우 가족들에 대한 주의 깊은 관찰이 필요합니다.


원인

신경섬유종증 2형의 원인은 염색체 22번 장완(22q12.2)에 위치한 NF2유전자의 돌연변이로 인해 발생됩니다. NF2유전자는 멀린(merlin)이라 불리는 단백질을 구성하는 역할을 합니다. 멀린은 신경계내의 뇌와 척수의 신경 세포를 둘러싸고 있는 슈반세포에서 생성됩니다. 멀린은 ‘종양 억제제’로 세포가 너무 빠른 속도로 성장하거나 분할하지 못하게 조절하는 역할을 합니다. NF2유전자가 변형되면, 멀린이 정상적인 종양 억제 기능을 수행하지 못해, 세포가 빠르게 성장하고 분열되어 양성종양을 발생시킵니다. 신경섬유종증 2형에서 가장 흔한 종양은 전정신경초종(vestibular schwannomas)으로 신경을 따라서 내이에서 뇌로 진행됩니다. NF2유전자의 돌연변이는 또한, 뇌와 척수종양인 수막종과도 관련이 있습니다. 이 종양은 뇌와 척수를 덮고 보호하는 수막에 발생하는 종양으로 양성으로 발생되지만, 매우 일부에서는 악성으로 진행되기도 합니다.


증상

신경섬유종증2형의 관련된 종양과 그 밖에 다른 증상은 아래와 같습니다.

 

아동기
육안으로 식별 가능한 신경초종(schwannomas)

안과적 문제

- 백내장(cataract) - 흔함
- 선천적인 약시(amblyopia)와 사시(strabismus) - 드뭄
- 망막과오종(retinal hamartomas)와 망막외막(epiretinal membrane) - 드뭄


성인기
일측성 전정신경초종(vestibular schwannomas)

- 10대 후반에 진행되며, 아동기 시기때는 드물게 나타남


척추나 다른 부분의 신경초종(schwannomas)

수막종(meningiomas)

뇌실막 세포종(Ependymomas)와 성상세포종(astrocytoma)

 

전정신경초종(vestibular schwannomas)

신경섬유종증2형의 성인의 약 95%에서 대뇌 양측신경에서 종양이 발생하고, 진행됩니다. 전정신경초종은 사람의 균형을 유지하는8번 뇌신경인 전정신경가지를 따라서 발생합니다. 따라서 어지러움증이나 비틀거림과 같은 증상이 나타날 수 있습니다. 종양이 진행되면, 그 부분에 압박이 되거나 8번째 뇌신경의 일부를 덮을 수 있습니다. 이러한 이유로 청각에 문제가 나타나게 됩니다.


다른 부분에 위치한 신경초종(schwannomas)
척추성 신경초종(spinal schwannomas)

척추성 신경초종은 척추성 종양으로, 신경섬유종증 2형의 환자 5명당 4명 빈도로 발생됩니다. 대부분의 척추성 신경초종은 크기가 작고, 증상이 나타나지도, 수술이 필요하지도 않습니다. 척추성 신경초종은 가장 위에 위치한 경부부터 중앙의 흉부까지의 척추를 따라서 덤벨 모양으로 자라며, 신경섬유종증 1형의 섬유종처럼 스캔으로 구별할 수 없을 정도로 발생됩니다. 비록 모양은 전이된 암 같이 보이지만, 척추성 신경초종은 양성이고 의학적 합병증이 나타나지 않습니다.


안면 신경초종(cranial schwannomas)

안면 신경초종은 신경섬유종증 2형의 환자의 4명당 1명 빈도로 발생됩니다. 안면신경은 머리와 얼굴에 감각정보를 전달하는 역할을 하고 하나의 신경가지는 씹거나 먹는 근육을 조절합니다. 종양은 두개골 중 접형골과 측두골을 경계로 하는 강 내에 존재하는 해면정맥동(cavernous sinus)에서 발생합니다. 삼차안면신경(동안신경)의 종양은 복시(dioplopia)나 약시(amblyopia)를 일으킬 수 있습니다. 종양이 삼차신경을 자극하게 되면, 삼키는 것이 어려워지고, 흡인성 폐렴의 원인이 될 수 있습니다.


말초 신경초종(peripheral schwannomas)

신경섬유종증 2형은 뇌와 척수에 종양이 발생하지만, 때로는 척수로부터 퍼져 말초신경에서도 발생할 수 있습니다. 말초 신경초종으로 인해 통증, 무력감 혹은 그밖에 다른 증상을 일으킬 수 있습니다.


피부 신경초종(dermal schwannomas)

신경섬유종증 2형의 절반의 사람은 피부 겉면에 발생하지만 종양이 매우 미세하게 나타나기 때문에 때로는 놓칠 수 있습니다. 피부 신경초종의 형태는 피부에 아주 작게 솟아올라있거나 피부결이 거칠어질 수 있습니다. 피부 신경초종은 의학적인 증상이 나타나지는 않습니다.


뇌실막세포종(Ependymomas)과 성상세포종(astrocytoma)

뇌실막세포종과 성상세포종은 뇌와 척수내애서 신경세포를 지지하는 신경교세포(the glial cells)에 발생합니다. 성상세포종은 주로 뇌부분의 성상세포로부터 발생하고, 뇌실막세포종은 척수나 뇌의 뇌실에서 있는 뇌실막세포에서 발생합니다. 뇌종양의 어떤 유형이라도, 성상세포종과 뇌실막세포종의 증상은 두 개내 내압의 상승으로 두통, 구토, 시각변화가 나타날 수 있습니다. 종양의 발생위치에 따라서 기분, 성격, 말하기, 쓰기, 기억력의 변화가 나타날 수 있습니다.


청각(Hearing)

신경섬유종증 2형의 환자는 청각의 악화되는 경미한 증상뿐 아니라 난청의 증상까지도 주의 깊게 살펴보아야 합니다. 청각이 악화의 첫 번째 증상으로 전화상으로 소리를 듣는 것이 힘들어집니다. 다른 증상으로는 귀에서 윙윙거리는 울림이 나는 듯한 느낌을 받는 이명이나 사람의 말소리를 한 쪽에서는 들을 수 있으나 다른 쪽으로는 잘 들리지 않는 증상이 나타나기도 합니다.


균형(Balance)

전정신경초종(vestibular schwannomas)으로 인해 어지러움이나 불안함, 균형감, 협응력의 어려움을 경험할 수 있습니다. 대부분 이러한 변화는 매우 미세하기 때문에 뒤늦게 발견하는 경우도 있습니다.


통증(pain)

원인불명의 지속적인 통증을 경험할 수 있는데 이러한 통증이 언제 어디서 나타나는지 감지 하는 것이 매우 중요합니다. 비록 대부분의 신경섬유종증2형의 종양은 중추신경계에 위치하기 때문에 신체 다른 부분까지도 통증이 느껴질 수 있습니다.


근무력증(Muscle Weakness)

근육의 무감각이나 무력감이 나타나기도 하는데, 주로 뇌신경(cranial nerve)부분에 자라는 종양으로 인해 안면부위에서 잘 발생하고, 사지는 척추부분의 종양에 의해서 위태로울 수 있습니다.


시각(Vision)

시각의 변화나 손실이 나타날 수 있는데, 필요하다면, 안과전문의의 진료를 통해서 필요한 검사를 받는 것이 좋습니다.


피부(Skin)

피부에 덩어리나 피부결이 거칠어 질 수 있습니다. 특히 신경섬유종증2형의 가족력이 있는 아이에서 잘 발생됩니다. 피부 신경초종(dermal schwannomas)은 신경섬유종증2형의 초기 에 나타나지만, 매우 미세하기 때문에, 다른 증상이 나타날 때까지 알지 못하는 경우가 많습니다.


지속되는 두통과 경련(Persistent Headaches and Seizures)

신경섬유종증2형에서 이러한 증상들은 다른 증상에 비해 매우 드물게 나타날 수 있으나 증상이 나타날 경우 뇌종양을 의심해 볼 수 있는 매우 중요한 소견입니다.


진단

임상학적 진단

신경섬유종증2형의 진단기준은 다음과 같습니다. 한 가지 유형은 가족력이 있으나 아직까지 증상이 나타나지 않은 경우이고, 다른 한 가지는 가족력이 없으나 증상이 발생하고, 진행되어 신경섬유종증2형을 의심하지만, 일측성 전정신경초종(vestibular schwannomas)은 아직 나타나지 않은 경우입니다. 두 가지 경우 모두 신경섬유종증2형인 확진이 될 때까지 일정기간동안 지속적으로 경과관찰을 하여야 합니다.

 

양측성 전정신경초종(vestibular schwannomas)

신경섬유종증2형의 가족력(일세대) 그리고 편측성 전정신경초종(vestibular schwannomas) 또는 수막종(meningioma), 신경초종(schwannoma), 뇌교종(glioma), 신경섬유종(neurofibroma), 후방부 피막하 렌즈의 혼탁(posterior subcapsular lenticular opacities) 중 2가지 유형에 포함

편측성 전정신경초종(vestibular schwannomas) 그리고 수막종(meningioma),  신경초종(schwannoma), 뇌교종(glioma), 후방부 피막하 렌즈의 혼탁(posterior subcapsular lenticular opacities) 중 2가지 유형에 포함

복합성 수막종(Multiple meningiomas ) 그리고 편측성 전정신경초종(vestibular schwannomas) 또는 신경초종(schwannoma), 뇌교종(glioma), 신경섬유종(neurofibroma), 백내장(cataract) 중 2가지 유형에 포함

 

개인병력

신경섬유종증 2형이 의심되는 환자의 과거력을 살펴본다면, 다른 임상증상과 전체적인 건강문제를 살펴보는 것도 중요하지만, 청력문제와 수유곤란이 있었는지는 확인하는 것이 매우 중요합니다. 이유는 대부분의 경우 초기 증상이 발생한 시기보다 더 늦게 진단되기 때문입니다. 초기 증상이 언제 시작되었고, 어느 정도 증상이 진행되었는지, 그리고 다른 증상(예를들어, 청력저하, 균형잡기 어려움)이 연속적으로 나타났는지는 확인하는 것이 매우 중요합니다. 가능하다면, 초기 증상에 관련된 의료기록을 환자가 제공하고, 의사가 확인하는 것이 필요합니다.


가족력

신경섬유종증 2형은 상염색체 우성유전으로 진단을 내리기 전에 가까운 친인척간의 병력을 확인하는 것이 중요합니다. 한 가지 진단기준으로서1세대(부모, 형제, 자녀)에서 신경섬유종증 2형의 병력이 있는지의 여부가 포함됩니다. 만약 신경섬유종증 2형이 경한 증상으로 인해 진단하기가 어렵다면, 2세대(조부모, 이모, 삼촌, 사촌 심지어 먼 친척까지) 병력이 있는지 확인하는 것이 매우 중요합니다. 만약 부모의 1세대 혹은, 2세대에서 신경섬유종증 2형이 의심되는 사람이 있다면, 그들의 병력과 신체검진을 통해 확진을 할 수 있습니다.


피부 특징

비록 신경섬유종증 1형과 같이 피부과적인 증상이 나타나지 않지만, 확실하게 신경섬유종증 2형과 관련하여 피부특징이 나타나게 됩니다. 피부 신경초종(dermal schwannomas)은 작은 융기 모양이 나타나거나 피부결이 거칠어집니다. 피부 신경초종은 아동기에 일찍 나타나고, 신경섬유종증 1형과 달리 크기가 커지거나 갯수가 증가되는 것은 아닙니다.


신경학적 평가

신경학적 평가는 균형과 협응력에 관한 검사를 통한 정전기능의 평가가 필요하고, 뇌신경과 척추기능을 평가를 하는 것이 중요합니다. 신경섬유종증 2형의 대부분의 환자는 반사신경기능에악화되었거나 손실되어있는 것을 확인 할 수 있습니다. 드문 경우, 신경섬유종증 2형의 환자는 말초부분의 신경병증, 사지말단의 감각손실 그리고 신체 여러 부분의 신경에 기능장애가 있는 다발성 신경염이 발생할 수 있습니다.


안과적 평가

신경섬유종증 2형을 진단받거나 의심되는 환자는 매년마다 정기검진을 시행해야 합니다.
홍채와 렌즈부분을 중점으로 해서 검사를 진행해야 합니다. 이유는 백내장이나 다른 안과적이상유무를 확인하기 위해서입니다. 신경섬유종증 2형의 환자는 신경섬유종증 1형과 관련된 리쉬결절이 나타나지 않습니다. 그러나 만약 이 질환을 의심한다면, 세극등현미경(a slit-lamp)검사를 통해 어떠한 병변이 있는지 확인해보아야 합니다. 또한, 시력검사와 시신경상태를 확인하고, 종양의 유무를 감별하는 것이 중요합니다.


청력 검사

신경섬유종증 2형의 대부분의 환자들은 난청을 경험하게 됩니다. 청력도 검사는 얼마나 잘 들을 수 있는지를 챠트화해서 보여주는 검사방법입니다. 청력역치가 0에서 20-25 데시벨 정도가 되면 정상으로 볼 수 있습니다. 이 범위보다 더 높은 수준의 데시벨이 필요하다면 난청으로 간주 할 수 있습니다. 청력역치가 높을수록, 난청을 나타냅니다. 순음 청력검사(pure-tone audiometry)는 청력을 확인하기 위해 반드시 포함되어야 합니다.


청각유발전위검사(Brainstem Auditory Evoked Response, BAER)

청각유발전위검사는 두뇌에서 소리를 선택해서 응답할 수 있는지에 대한 전기적인 활동을 기록하여, 청신경의 상태를 확인할 수 있는 검사입니다. 이 검사는 민감도가 높은 검사이기 때문에 사람이 어떤 변화를 감지하기 이전에 조기에 난청이 나타나는지를 감별할 수 있습니다. 검사를 시행하는 사람은 이어폰은 쓰고 검사를 시행하게 되며, 일정하게 소리나 음성을 듣게 하고, 두피에 부착한 전기패드를 통해 대뇌의 전기적인 활동을 기록하는 검사방법입니다.


두개골자기공명영상(Cranial MRI)

만약 신경섬유종증 2형의 환자가 청력검사와 청각유발전위검사에서 난청의 소견이 보인다면, 두개골 MRI는 그에 대한 원인을 발견하는데 중요합니다. MRI검사는 종양의 크기가 너무 작아서 증상이 나타나지 않아도, 이러한 종양을 감별할 수 있는 중요한 기준이 됩니다.


척추자기공명영상(Spinal MRI)

신경섬유종증 2형을 의심하는 환자에서 원인불명의 무감각이나 무력감이 나타난다면, 이는 척추성 종양을 의심할 수 있으므로, 척추 MRI를 시행하는 것이 중요합니다. 뇌실막세포종(ependymomas)이나 성상세포종(astrocytomas)이 발생되었다면, 매년마다 정기적인 척추 MRI검사를 시행하는 것이 중요합니다. 만약 새로운 종양이 발생되었다면, 다음 진료는 6-12개월 이내로 계획하고, 종양이 진행되는 확인하는 것이 중요합니다.


분자유전학적검사

신경섬유종증 2형은 상염색체 우성유전으로 염색체 22번 장완(22q12.2)에 위치한 NF2 유전자의 돌연변이 검사로 확인할 수 있습니다. 유전학적 검사는 질환을 확진하는데 매우 유용하게 사용될 수 있습니다. 또한 가족력이 있는 경우 산전 진단을 통한 유전자 검사가 가능합니다.


관리

전정신경초종(vestibular schwannomas)

신경섬유종증2형의 대표적인 증상인 전정신경초종은 환자의 연령이나 종양의 진행 속도 등의 몇가지 요인에 의존하여 수술의 여부를 결정합니다. 전정신경초종은 뇌신경을 덮을 만큼 크기가 매우 커져 결과적으로 난청과 안면마비, 뇌간압박, 심지어 사망에 이르기까지 다양한 합병증을 일으킵니다. 따라서 얼마나 빨리 치료를 하고, 어떤 치료법을 사용하는 지가 가장 중요합니다. 현재 전정신경초종의 치료는 수술적 제거, 방사선 요법, 관찰요법의 3가지 방법을 사용하고 있습니다.


수술(Surgery)

수술방법은 종양의 크기, 난청의 정도에 따라 선택하고 있습니다. 어떤 수술방법은 청신경을 보존하고 청력이 남아있을 수 있도록 합니다. 다른 수술방법은 신경을 제거하는 청성뇌간이식술(Auditory brainstem implant)을 이용하여 청력을 재건하는 방법이 있습니다. 환자가 편측성 종양으로 청각이 남아있다면, 이 종양을 제거한 후 6-12개월 이후에 예후를 관찰하게 됩니다.


방사선 요법(Radiation)

방사선요법은 감마나이프와 같은 정위방사선 기술의 개발로 정상세포 주변의 분포되어 있는 종양을 타겟으로 제거하는 방법입니다. 방사선요법은 방사선을 이용하여 세포 안의 유전물질을 손상시켜, 더 이상 분열되거나 번식하지 못하게 합니다. 방사선요법은 종양을 완전하게 파괴시킬 수는 없습니다. 그러나, 종양을 작아지거나 더 자라는 것을 불가능하게 할 수 있습니다. 이 방법을 이용하여 청각을 보존할 수 있게 합니다.


관찰요법(Monitoring)

전정신경초종은 주요 관리는 경과관찰의 기준은 각각 개인차가 있습니다. 이는 치료를 하여 청력을 보존한 환자, 이미 한 쪽 청력을 손상 받은 환자, 나이가 많거나, 몸 상태가 악화되어 수술을 받을 수 없는 환자를 모두 포함합니다. 수술은 한쪽 청력에 손실이 있거나 종양이 너무 커져 향후 청력기능에 문제가 있을 경우에 시행할 수 있습니다.


그 밖의 다른 종양

다른 뇌신경이나 척추 신경 종양은 매우 느리게 진행되고, 종양제거에 관한 수술적인 중재로 인한 작은 손상으로 인해 장애가 발생할 수 있습니다. 비록 신경섬유종증2형이 아닌 세포종은 완전한 절제와 방사선 치료 및 화학요법과 함께 치료하는 효과적이지만, 신경섬유종증2형에서의 세포종은 이런 적극적이 치료의 효과를 보장하기 어렵습니다. 신경섬유종증2형과 관련된 종양의 방사선 치료는 매우 신중하게 고려되어야 합니다. 그 이유는 방사선 노출은 종양의 가속화나 변성이 일어날 수 있기 때문입니다.


청각

청력 보존 및 향상에 관한 관리는 신경섬유종증2형에서 매우 중요합니다. 신경섬유종증2형의 모든 개인과 가족들은 청력 및 음성 향상을 위한 교육을 받는 것이 중요합니다.


시각

신경섬유종증2형의 다른 증상으로부터 시각 장애의 인식과 조기의 관리는 매우 중요합니다.


관련 사이트 및 서적

- Neurofibromatosis, A Handbook for Patients, Families, and Health Care Professionals, Second Edition,  Bruce R. Korf Allan E. Rubenstein
- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1201/
- http://www.nfkorea.or.kr/ (신경섬유종을 이기는 사람들)

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