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사립체 유전 질환

사립체 유전 질환 상세페이지
Mitochondrial encephalomyopathy(MELAS, lactic acidosis, and stroke-like episodes)

개요

사립체 유전자(미토콘드리아 DNA,mtDNA)의 돌연변이에 의해 유전되는 질환으로서 다양한 조직에서 사립체의 형태나 생화학적인 변화가 원인이 되어 여러 가지 증상들이 발현됩니다. 대부분의 사립체 질환과 같이 여러 장기에서 발현되며, 주로 근병증(myopathy), 뇌병증(encephalopathy), 유산증(lactic acidosis), 뇌졸중양증상(stroke-like episodes)이 전형적인 증상입니다.


원인

미토콘드리아 DNA(mtDNA)는 16,569개의 염기로 이루어진 환상의 DNA로 22개의 tRNA 2개의 rRNA, 13개의 미토콘드리아 효소단백을 코드하는 영역을 가집니다. MELAS의 변이로 tRNA Leu(UUR) 코드영역내에 있는 3243번째의 A - G 변이, 3271번째의 T - C 변이가 발견되었습니다. 그 중에서 가장 많은 것은 3243 변이이며, MELAS 환자의 약 80% 가 이 변이를 가지고, 10% 정도가 3271변이입니다. 그 외 3252 변이가 알려져 있습니다.


임상증상 및 진단

미토콘드리아 유전의 다양한 이종조직을 동반한 표현되는 증상에 있어서 다양성을 나타냅니다. 전형적인 특징은 진행성의 심각한 뇌근장애에 이어 행해지는 정상적인 발달을 들 수 있습니다. 운동하기 힘들다거나 하는 근육장애가 시발점으로 나타납니다. 많은 환자들이 저신장을 보이며, 저신장은 이 질환에 있어서 첫 번째 표현되는 특징이 될 수 있습니다. 저신장의 환자들 중, 성장을 촉진시키기 위해 소아내분비 학자가 성장호르몬을 투여해 보았으나 결과는 성공적이지 못한 것으로 보고되었고, 다른 환자들의 경우도 비효과적이었던 것으로 보고되었습니다. 많은 환자들에게 있어 보통 4세에서 15세 정도에 처음으로 발발하는 발작과 유사한 사건이 이 질환의 시발점으로 보고 있습니다. 발달장애와 학습장애를 가진 유아에서 이 질환의 발견은 흔하게 나타나는 것은 아닙니다. 보통 근육장애는 첫 발작 전에 나타납니다. 4개월 된 영아의 사지가 축 쳐져 힘이 없어 보이고 일반적으로 운동에 힘이 없고 바로 지쳐버리는 등의 문제가 명백하게 나타납니다. 환자들은 계단을 올라가기를 무척 힘들어하고 몸통에서 가까운데 있는 근육들이 멀리 있는 근육에 비해 심하게 나타납니다. 일반적으로 근조직은 얇고 안면근육의 장애도 보입니다. 혈액 내의 creatine phosphokinase 의 활동이 증가되는 양상이 관찰할 수 있습니다. 어떤 환자들은  퇴행 및 재생산성변화가 병행되며 근조직의 손실량에 비해 훨씬 심각한 질환인 다발성근염을 가진 것으로 진단됩니다. 환자들이 나타내는 발작과 유사한 증상은 MELAS라고 진단하는데 중요하게 작용합니다. 동시에 이러한 발작과 유사한 증상은 동일돌연변이를 가진 가계도의 구성원 몇 사람에게서만 찾아볼 수 있습니다. 이러한 발작증상은 4가구 중에 한 가계도에서는 오직 계도의 출발점에서 선정된 사람만 나타났습니다. 이 질환에 침범된 어머니들 중에 2명은 임상적으로 완전히 정상이었습니다. 초기에 발현증상은 보통 구토, 두통, 경련, 시력이상 등을 호소하며 감각이상이나, 편마비, 실어증 등도 드물지만 나타납니다. 몇 시간에서 몇 일 동안 지속되는 구토나 두통이 계속 재발됩니다. 이러한 증상은 몇 일에서 몇 주 동안 지속되는 일과성의 편마비나 편측시야결손에 의해 나타나기도 합니다.

 

이런 증상 후에 뇌의 CT(컴퓨터단층촬영)나 MRI를 촬영하게 되면 경색과 비슷한게 반투명의 양상을 확인할 수 있습니다. 이러한 특징은 사라질 수는 있지만 후에 대뇌의 위축과 칼슘화라는 후유증을 남길 수 있습니다. 이러한 부위의 세포학적 검사에서는 대뇌와 쇠뇌 또는 뇌기질에 넓게 분포된 명백한 경색을 확인할 수 있었습니다. 발작과 유사한 증상이라는 말은 뇌에 염증이나 죽상경화 등으로 인한 혈관변화을 찾아 볼 수가 없기 때문에 적절한 것이라고 말할 수 있습니다. 이 질환을 가진 환자들이 보여주는 편두통이나 편두통 같은 증상 등은 동일한 경과를 의미하지만 전형적인 MELAS 환자를 가진 가계도의 많은 가족구성원들은 오직 편두통만 호소하기도 합니다. 발달지연이나 학습장애, 집중력 결핍 등의 문제는 보통 첫 번째로 발작이 발병하기 전에 나타납니다. 대부분의 환자의 지능은 정상이나 뇌질환이 발병되면 치매로 진행됩니다. 환자는 apathetic, cachectic의 증상을 보입니다. 운동실조를 포함한 신경학적 특징으로는 진전, 근긴장이상, 시력장애, 피질성 시력손상 등이 있으며 부분적으로는 간대성 근경련을 보이는 환자도 있습니다. 뇌파검사는 보통 비정상적으로 나옵니다. 환자들 중에는 안근마비나 안검하수 등의 증상을 보이기도 하며 망막의 색소성 퇴화(pigmentary degeneration)를 나타내기도 합니다. MELAS 돌연변이의 결과에 있어서 흥미로운 결과는 당뇨의 발병입니다. 보통 type II의 당뇨병이 나타나며 드물게는 인슐린의존성 당뇨병도 찾을 수 있습니다. 감각신경에 있어서 청력손상은 또 다른 일반적 특징이며 25%의 환자에게서 나타납니다. 심근장애는 흔하게 나타나는 특징은 아니지만 10%의 환자에게서 나타나며 보통 비대성 심근장애이다.

 

Wolff-Parkinson-White syndrome과 같이 전도장애가 있고 심전도에서도 종종 비정상적 소견을 찾아볼 수 있습니다. 거대해진 미토콘드리아가 신경섬유에서 관찰됩니다. 다양한 문제가 개인에 따라서 나타날 수 있습니다. 예를 들면 어떤 환자는 신증후군과 사구체경화 등의 문제를 보였으며 근육의 붕괴를 유발하는 횡문근변성 등을 동반한 말단신경염, 허혈성 대장염을 가지고 있는 환자들도 있습니다. MELAS 증후군에서 찾아볼 수 있는 조직학적  특징으로는 근육에서 발견되는 소진된 red cell을 찾아볼 수 있습니다. 전자미세 현미경상에서 미토콘드리아의 수와 크기가 증가된 것을 볼 수 있습니다. 유산혈증은 이 질환에서 중요한 특징입니다. 보통 전체의 산증을 유발하지는 않으며 중추신경계의 손상을 입은 환자에게서는 나타나지 않기도 합니다. 뇌척수액에서는 증가를 보이기도 하며 혈 중 수치는 정상입니다. 뇌척수액에서의 단백은 중정도로 올라가기도 합니다.


치료

다른 미토콘드리아의 질환에서처럼 이 질환에서도 지지요법이 사용됩니다. 리보플라빈의 투약은 복합 I 결핍의 환자와 T-to C 3250돌연변이 환자에게 효과적이었습니다. 하루에 2번씩 20mg의 용량은 계단을 오를 수 없고 걷는 것도 힘들어하는 근장애를 가진 2살 먹은 환자에게 투약되었습니다. 근육이 보다 강화되었으며 3년간의 관찰시 더 이상의 변형은 보이지 않았습니다. 보조효소인 Q 는 많은 환자에게서 효과적이었습니다. 근육의 힘이 떨어지는 것이 어느 정도 회복되었고 혈청 내 유산의 수치도 낮아졌습니다. 그러나 뇌척수액에서의 유산염 수치를 낮추는 데에는 별다른 효과가 없었습니다. 보조효소인 Q는 하루에 30에서 90mg 정도의  용량을 사용되었고 MELAS에서 최적의 효과를 보기 위해서는 하루에 300mg 정도의 높은 용량이 필요하다고 언급되었습니다. MELAS에서 dichloroacetic acid 는 혈청과 뇌척수액에서 유산염의 수치를 낮추며 효과적으로 반응하는 약제입니다.

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