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염색체 결실 질환

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프라더 윌리 증후군 (Prader-Willi syndrome)

일반적 개요

Prader-Willi 증후군은 1956년 Prader, Labhart, Willi에 의해 처음 보고된 15번 염색체 이상 질환입니다. 이 질환은 신생아 초기에 비만, 저신장, 성선기능저하증, 정신지체, 근긴장저하 등을 특징으로 하며 출생아 10,000명 내지 15,000명 중 1명의 빈도로 발생하고, 남녀간의 유병율은 비슷합니다.

 

아동기 이후부터 비만이 중요한 문제가 되는데, 비만의 원인은 시상하부의 기능 부전에 의해 식욕의 증가와 포만감 결여로 초래되는 것입니다. 시상하부는 대뇌에서 가장 중요한 구조 중 하나로 성장호르몬, 성선자극 호르몬, 갑상선자극 호르몬, 황체 자극호르몬과 부신피질 자극 호르몬의 조절을 담당하고 있습니다. Prader-Willi 증후군 아동들의 비만증은 75%에서 나타나며, ⅓에서는 이상체중의 200% 이상 되는 경우도 있으며, 25%에서는 비만하지 않습니다. 비만을 조절하지 못하여 대체로 고혈압, 심혈관 장애, 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병)등 비만의 합병증으로 사망하게 됩니다.


원인

Prader-Willi 증후군은 아버지로부터 유래한 15번 염색체의 이상이 주원인으로서 크게 3가지로 분류할 수 있습니다.

 

- 아버지로부터 유래한 15번 염색체의 장완 근위부(15q11q13)의 미세결실이 원인인 경우가 75% 정도를 차지하며 대부분 자연발생적으로 생겨납니다.
- 부모로부터 각각 한 개씩 유전되어야 할 15번 염색체 두 개가 모두 어머니로부터만 유래되는 uniparental disomy(UPD)로 인해 Prader-Willi 증후군이 되는 경우로서, 25%를 차지합니다.
- 나머지 드문 원인으로는 15번 염색체의 장완 근위부의 imprinting 과정에서 돌연변이가 발생한 경우입니다.


특징

Prader-Willi 증후군은 일반적으로 유사한 특징을 가지고 있지만, 연령이 증가함에 따라 임상적인 증상과 경과가 변화합니다.

 

신생아기

Prader-Willi 증후군은 출산 초기에는 축 늘어져 있고, 울음이 약하거나 거의 울지 않습니다. 신생아 시기에는 작은 얼굴, 근긴장저하로 인해 임신시 태동이 저하되어 있고, 활동성이 저하되어 축 늘어져 있으며 출생 초기에는 젖을 잘 빨지 못하고 먹는 일에 관심을 보이지 않아 몇 주 혹은 몇 달 동안 수유를 할 수 있도록 도와주어야 합니다. 그리고 울음이 약하거나 거의 울지 않습니다. 얼굴의 특징은 좁은 이마, 아몬드 모양의 눈, 아래로 쳐진 작은 세모형의 입 모양, 얇은 윗입술, 작은 턱, 진하고 끈적끈적한 타액의 증가 등이며, 손과 발도 작은 편입니다. 또한 남아인 경우 음경이나 고환이 작고 잠복고환이 있으며, 여아인 경우 소음순과 음핵이 작은 것이 특징입니다. 신생아 시기에는 근긴장저하로 인한 수유곤란, 성장부진 등을 보이지만 12개월 전에 대부분 회복됩니다.

 

영아기

근긴장 저하로 수유곤란이 있으며 1살 이전까지 잘 먹지 않고 먹이기도 힘들어 체중이 잘 늘지 않습니다. 이때 위관을 통한 영양이나 위에 인공적으로 구멍을 만들어 튜브로 영양을 공급해야 합니다. 활동성은 증가되지만 다른 정상아동과 비교하면 발달지연을 보입니다. 근 이완은 구강운동기술, 언어발달 지연 등과 관계되어 발음장애와 언어 표현이 지연됩니다.

 

아동기

Prader-Willi 증후군은 2~3세에는 식욕이 증가되면서 몸무게가 과도하게 증가되는 특징을 보입니다. 아동들은 이시기에 말하기 시작하게 되고, 음식에 대해 끊임없이 갈망하게되면서 음식을 훔치고 숨기는 행동과 이식증(pica)을 보입니다. 강박적인 경향이 있어서 자신의 피부를 심하게 뜯어서 상처를 만들기도 하며 사소한 좌절에도 분노발작과 문제 행동을 나타냅니다. 2세 경부터 Prader-Willi 증후군은 아동의 대부분(70~100%)에서 욕구불만과 관련된 행동장애를 보이기 시작합니다. 말이나 행동할 때 공격성을 보일 수 있고 거짓말을 하거나, 훔치거나, 자신의 피부를 할퀴거나 뜯는 행동들을 보일 수 있습니다. 또한 성을 잘 내거나 정당한 이유 없이 감정을 분출하는 행동을 할 수 있으며, 수면장애, 수면 시 무호흡이 나타날 수 있습니다. 지능지수는 45~105의 범위를 나타내며 평균 지능지수는 65 정도입니다. 약 40%에서는 정상에 가까운 지능을 보이기도 하지만, 대부분은 IQ에 상관없이 다방면적으로 학습장애를 보이며 학습성취도도 역시 떨어집니다. 학습능력의 문제영역은 집중력 저하, 단기기억력 저하, 추상적인 사고능력 저하 등에서 찾아볼 수 있습니다. 일반적으로 장기기억력, 읽는 능력, 언어를 받아들이는 능력 등에는 정상적이거나 보다 잘 학습됩니다.

 

성인기

비만과 관련되어 수면장애, 수면시 무호흡이 있을 수 있습니다. 아동기에 나타난 문제들이 성인기에도 계속되어 나타날 수 있습니다. 행동문제, 학습 장애, 분노발작 등은 10대에서 두드러지게 나타나는 문제입니다. 시상하부의 기능부전으로 인하여 성선자극 호르몬의 분비가 정상적으로 이루어지지 않기 때문에 왜소음경, 잠복고환 등의 성선기능저하증을 보입니다. 또한 남녀 모두에서 사춘기가 늦게 오거나 오지 않을 수도 있으며 불임인 경우도 있습니다. 저신장과 골연령의 지연은 90%에서 나타나는 흔한 증상입니다. 출생 시 신장과 성장은 거의 정상이나 점차 성장 속도가 감소되고, 사춘기 급성장이 없어 저신장증이 나타납니다. 성인 Prader-Willi 증후군 성인인 남성의 키는 155㎝, 여성인 경우 148㎝ 입니다.

Prader-Willi 증후군인 경우 식사량을 조절함으로써 비만을 치료할 수도 있지만, 최근에는 성장 호르몬을 사용하기도 합니다. 성장호르몬 치료는 근육의 형성과 기능을 향상시킬 수 있고 열량의 소비를 높일 수 있어서 비만치료에 이용될 수 있습니다. 성선기능저하증에는 성선자극 호르몬이나 남성호르몬 등을 사용할 수 있습니다.

 

진단

특징적인 외모와 임상증상으로서 Prader-Willi 증후군을 의심해 볼 수 있습니다.

 

세포유전학적 검사

염색체검사로서 15번 염색체의 장완 근위부(15q11q13)의 미세결실을 확인합니다. 15q11q13에 존재하는 SNRPN과 같은 유전자 소식자를 이용한 형광동소보합(FISH) 검사로서 미세결실을 관찰합니다.

 

분자 유전 검사

uniparental disomy(UPD)를 검사합니다.

 

건강관리 및 치료

Prader-Willi 증후군의 치료 방법은 현재 존재하지 않습니다. 하지만 초기 중재를 통해 예후가 좋아지므로 조기 진단이 중요합니다. 영아기의 근긴장저하증은 신생아 담당의, 신경과 그리고 의학 유전학 전문의가 함께 평가해야 합니다. 이 팀의 접근을 통해 Prader-Willi 증후군을 조기에 진단 받고 정보를 제공받아 지지적인 상담이 이루어지면서 성인기 비만으로 인한 합병증을 예방하게 됩니다. 

 

근 긴장 저하증

대부분의 Prader-Willi 증후군은 출생 시 Apgar 점수(신생아 건강 척도 점수)는 정상이지만 아가가 축 늘어져 있고 약하게 울고 먹을 시간에 일어나서 먹지 못하고 반응이 매우 약합니다. 신생아기에는 근긴장저하증으로 젖을 빠는 힘이 매우 약하고 어떤 경우에는 전혀 젖을 빨지 못합니다. 생후 첫 한 달간 주의해야 할 것은 축 늘어진 신생아에게 영양을 적절하게 공급해 주는 것이다. 수유곤란으로 열량 공급이 감소하여 몸무게 증가가  어렵기 때문에  이러한 아가들에게 적절한 영양공급이 필요합니다. 근긴장저하증이 심하고, 축 늘어지고, 빠는 힘이 약하고, 지체 장애(발달 장애)가 있는 환자들에게는 적절한 영양을 공급해 주기 위한 세심한 주의가 필요하다. 정상적으로 영양 지도가 된 상태에서는 출생 첫 해에는 체중 증가가 매우 느리다가 이후 12개월 동안에 체중이 정상화되는 경향이 있습니다. 이 시기에는 비만은 거의 나타나지 않습니다.
두뇌 발달을 위해 적절한 양의 지방 섭취는 반드시 꼭 필요하며, 아동의 몸무게는 전문적인 영양사의 관리와 조절이 필요합니다.
출생 후 첫 1년 동안에 근긴장저하증은 차츰 호전되며, 이러한 근긴장저하증을 극복하는 데에는 물리치료가 도움이 됩니다.

 

성선기능저하증

성선기능저하증은  시상하부 기능부전에 의한 것입니다. 시상 하부는 대뇌에서 가장 중요한 구조 중 하나로 뇌하수체 호르몬의 분비를 억제 또는 자극하는 생식선 자극 호르몬(LH/FSH), 성선자극호르몬(난소와 고환)을 분비합니다. Prader-Willi 증후군은 시상하부의 기능 부전으로 성선호르몬의 분비가 감소되어 그 결과 남아에서는 혈중 LH와 FSH 농도가 감소되며, 작은 고환, ½에서는 양측성 정류고환이 있으며, ¼에서는 일측성 정류고환이 있습니다. 여자에서는 혈중 LH 와 FSH 낮은 정상범위에 머물고 있으며, 음핵 및 소음순 발달이 적으며 일차성 무월경이 나타나는 경우가 70%이며, 30%에는 희발월경이 나타납니다. 사춘기를 지난 경우 대부분에서는 성선 자극 호르몬 결핍성 성선기능저하증으로 나타나지만, 일부에서는 특히 남아인 경우 정류고환으로 인한 일차성  성선기능저하증으로 나타나는 경우도 있으며, 소수에서는 정상적인 성선 기능을 나타내는 경우도 있습니다. 남녀 모두에서 사춘기가 늦게 오거나 오지 않을 수도 있으며 불임인 경우도 있습니다.
잠복고환은 정상 분만한 신생아의 경우에서 3.4%, 1세 이후에서 성인은 0.7% 나타나지만 Prader-Willi 증후군에서는 88% 잠복고환의 증상이 나타납니다. 잠복고환을 치료하지 않거나 외과적 수술을 받지 않으면 고환암으로 발전할 위험이 증가하므로 치료를 받아야 합니다. 호르몬 치료 방법으로 hCG, LH-RH는 잠복고환의 30%에서 효과적입니다. Prader-Willi 증후군 아동의 잠복고환인 경우 외과적인 수술 이전에 의학적인 중재가 가장 필요합니다.   성선기능저하증에는 내분비 전문의와 상담 후 성선자극 호르몬이나 남성호르몬 등을 사용해야 합니다.
Prader-Willi 증후군의 환자와 부모들에게 불임에 대한 상담을 해주는 것이 필요합니다.
에스트로겐은 남자와 여자에게서 모두 뼈의 결합과 강화작용을 하므로 Prader-Willi 증후군의 성인여성에게 에스트로겐의 보충은 체중감소와 골다공증을 예방하기 위해 필요합니다.

 

비만증

Prader-Willi 증후군 아동들은 2~5세에 식욕이 증가되면서 몸무게가 빠르게 증가되는 특징을 보입니다. Prader-Willi 증후군 아동들은 음식에 대해 끊임없이 갈망하게되면서 음식을 훔치고 숨기는 행동과 이식증(pica)을 보입니다. 먹는 것에 대한 강한 충동은 저항할 수 없을 정도로 압도적이라 본인 스스로 조절하기 어렵습니다. 때문에 부모나 아동를 돌보는 사람의 계속적인 관리가 필요합니다. 체중조절은 음식물 제한과 운동 여부에 의해서 결정되는데 음식물 조절에 있어서는 경우에 따라 냉장고나 음식물 저장하는 곳을 잠그는 방법을 사용할 수 있습니다. 운동은 체중조절과 건강유지를 위해서 하루에 최소한 30분 정도 매일 시행하는 것이 필요합니다.
Prader-Willi 증후군 아동은 신진대사율과 에너지 소비가 적어 정상의 키와 몸무게를 유지하는 정상아동에 비해 Prader-Willi 증후군 아동은 적은 열량이 필요합니다. 보통 Prader-Willi 증후군은 성인의 경우에는 근육 형성이 적고 잘 사용하지 않아서 하루에 1,000 에서 1,200 칼로리 정도밖에 사용하지 않습니다. 과도한 식욕을 해결하기 위해서는 체중관리를 위해 섭취한 열량을 활용하는 것이 중요합니다. 식이가 중요하며 비타민과 칼슘공급이 잘된 균형 잡힌 저열량식이을 추천할 수 있습니다. 적절한 식사와 간식이 계획되어서 제공되어져야 하며 정기적으로 시행하고 있는 식이요법에 대해서 평가되어야 됩니다. 비만을 예방하여 당뇨병, 심장질환, 호흡 문제 등의 합병증을 예방하도록 하는 것이 중요합니다.
성장호르몬 치료는 근육의 형성과 기능을 향상시킬 수 있기 때문에 열량의 소비를 높일 수 있어서 비만치료에 이용될 수 있습니다.

 

수면장애

Prader-Willi 증후군은 낮 시간에 많이 졸고 낮잠을 자는 특징이 있습니다. 최근 낮 시간에 나타나는 증상과 수면의 특성에 대한 관련에 대해 연구되고 있습니다. Prader-Willi 증후군의 수면장애는 수면하고 깨어나는 주기가 방해받고, 수면 시 나타나는 무호흡, 호흡저하증, 수면 발작 등이 있습니다. Prader-Willi 증후군아동은 빠르게 잠들어 버리지만 그들은 수면시 자주 깨어나고, 안구가 빠르게 움직이는 렘(REM: rapid eye movement)수면의 비정상적인 패턴을 보입니다. 또한 Prader-Willi 증후군에서 편도선과 아데노이드가 커져 있고, 상부 기도의 근조직이 이완되어있거나 기도의 구조 이상과 관련되어 수면을 방해하는 무호흡이 발생합니다. 간헐적으로 수면에 대한 억제하기 어려운 발작성 수면이 나타납니다. 수면동안 산소량이 떨어지고 호흡저하증이 나타나는 것은 비만의 정도와 관련되어 있습니다.
Prader-Willi 증후군에서 나타나는 수면시 무호흡과 호흡저하증은 몸무게를 감소시키면 증상이 호전될 것입니다. 몸무게 감소에도 불구하고 낮 시간의 수면이 지속해서 나타나는 Prader-Willi 증후군은 수면을 방해하는 첫 번째 원인을 생각해봐야 합니다. 여러 가지 치료로 각 환자의 요구를 개별화하여 충족시키고 수면과 관련된 문제를 치료할 수 있도록 해야 합니다.

 

지능, 행동 발달

대부분의 Prader-Willi 증후군은 발달이 지연되어 있습니다. 지능지수는 45~105의 범위를 나타내며 평균 지능지수는 65 정도의 경한 정신지체 입니다. 약 40%에서는 정상에 가까운 지능을 보이기도 합니다. 하지만 대부분의 Prader-Willi 증후군은 IQ에 상관없이 다양하게 학습장애를 보이며 학습성취도가 떨어집니다. 학습능력의 문제영역은 집중력 저하, 단기기억력 저하, 추상적인 사고능력 저하 등에서 찾아볼 수 있습니다. 일반적으로 장기기억력, 읽는 능력, 언어를 받아드리는 능력 등에는 정상적이거나 보다 잘 학습됩니다.
Prader-Willi 증후군 아동은 70~100% 에서 욕구불만과 관련된 행동장애를 보이는데 2세 경부터 나타나기 시작하며 아동이 청소년, 어른으로 성장하면서 행동을 조절하는데 어려움을 가지게 됩니다. 행동에 있어서 문제점( 모든 행동의 문제가 음식물과 연관되어 나타나는 것은 아니지만)을 나타내는 시점은 보통 폭식을 나타내는 때와 일치합니다. 행동장애는 청소년기와 성인전기에 가장 크게 나타납니다. 음식을 찾기 위해 뒤지거나, 남모르게 많은 양의 음식을 먹거나, 계속 먹으려 하는 행동을 보입니다. 그리고, 말이나 행동할 때 공격성을 보일 수 있는데 거짓말을 하거나, 훔치거나, 할퀴거나, 찌르거나 하는 행동들을 보일 수 있습니다. 또한 텐트럼을 보이거나 정당한 이유 없이 감정을 분출하는 행동을 할 수 있습니다. Prader-Willi 증후군 아동의 행동문제를 조절하기 위해 각 아동에 맞는 개별화 교육이 반드시 필요합니다. 규칙과 제한정도를 정해서 체계적으로 관리해 나가야 합니다. 중간 휴식, 또는 긍정적인 보상은 행동관리에 있어서 효과적으로 작용합니다.
Prader-Willi 증후군의 아동 대부분에서 1년에서 2년 정도 발달이 지연되며, 언어 발달도 느립니다. 6개월쯤 되어야 또릿또릿해지고, 운동기능이 조금씩 호전되기 시작하며 12개월 경에 평균적으로 앉고 24개월 경에 걷기 시작합니다. 치료 프로그램들이 조기에 시작되어야 하며 물리치료, 작업 치료, 언어치료도 필요합니다. 물리치료와 작업치료는 기술발달과 적절한 기능 등을 향상시킬 수 있고 운동, 스포츠 활동 등은 운동발달에 긍정적인 결과를 가져오므로 격려되어야 합니다. 언어 발달 지연으로 영아기에 언어치료의 필요성을 평가할 필요성이 있습니다. 수신호(sing language)로 표현되는 언어나 그림을 이용한 표현은 언어문제가 있는 아이들의 어려움과 난감함 등을 줄일 수 있고 보조적인 의사소통방법으로 사용할 수 있습니다. 사회적인 활동을 장려하는 것이 언어사용 하는데 있어서 도움을 줄 있습니다.

 

저신장

Prader-Willi 증후군 아동은 출생 시 신장은 정상이지만 80~100% 에서 저신장의 특징을 보입니다. 아동기 초기부터 점차 성장속도가 감소되어 성인기에 부모의 평균키에 미치지 못하는 특징을 보입니다. 초기에는 Prader-Willi 증후군의 저신장의 원인을 알 수가 없었으나, 1970년 임상연구에서 성장호르몬 분비 결핍으로 저신장이 나타난다고 보았는데, 이러한 결과는 성장호르몬의 낮은 분비와 비만이 관련된 것으로 설명되고 있습니다. 성장호르몬 분비와 성장호르몬 분비에 의존하는 단백질인 인슐린유사 성장인자(IGF-1), IGFBP3 및 GHBG도 체중과 관계없이 Prader-Willi 증후군의 아동들에게 낮았다는 많은 보고가 있습니다. 최근에는 성장호르몬 자극 검사 시 성장호르몬의 분비가 감소되어있거나 정상인 경우도 있는데, 비만하지 않은 아동에서도 성장 호르몬의 분비가 감소된 경우도 있어 성장호르몬의 분비감소는 비만의 이차적인 증상이 아니고 시상하부의 기능부전으로 인하여 초래된 것으로 보고되어지고 있다.
최근 Prader-Willi 증후군아동에게 성장호르몬 치료를 하고 있습니다. 성장 호르몬 사용 후 근력 증가, 에너지 소비, 골조직 강화, 성적발달과 체내 지방이 감소하여 체중이 줄고, 키가 크는 효과가 있다는 것이 알려져 이 질환의 새로운 치료제로 사용되고 있습니다. 성장호르몬을 사용한 후 첫 2년 동안에 가장 크게 신체의 변화가 나타납니다. 그러나, 성장 호르몬 사용 전에는 호르몬 검사를 하고 소아 내분비전문의와 상담 후 결정하는 것이 바람직하겠습니다.
Prader-Willi 증후군 아동들에게 사용되는 성장호르몬의 역기능에 대한 연구가 현재 연구되고 있습니다. 성장호르몬의 상태나 치료에 상관없이 Prader-Willi 증후군이 아닌 정상아동에서도 성장이 빨라지면서 척추측만증이 악화되므로 Prader-Willi 증후군 아동의 근력저하와 관련되어 척추 측만증이 증가할 수 있습니다. 따라서 Prader-Willi 증후군의 모든 아동들에게 성장호르몬 치료를 할 경우 척추측만증에 대해 주의 깊게 관찰해야 합니다.
성장 호르몬 치료는 비만인 사람에서 인슐린 민감도를 감소시켜 인슐린 비의존형 당뇨병(NIDDM)의 증가를 보입니다. Prader-Willi 증후군과 비만인 모든 아동은 성장호르몬치료와 관계없이 인슐린 수준과 혈장내포도당에 대해 신중하게 관찰해야 합니다.

 

기타 건강상의 관리

Prader-Willi 증후군의 성장 패턴은 매우 다양합니다. 대부분의 신생아시기나 영아기, 아동기 동안에는 키가 작고 성장이 느리지만 어떤 아동들은 정상적으로 발달하기도 합니다.  Prader-Willi 증후군인 경우에 적절한 키, 몸무게, 손, 발의 길이를 측정한 성장 Chart를 가지고 성장발달에 대해 지속적인 관찰과 평가가 필요합니다.
Prader-Willi 증후군의 아동의 50% 이상에서 사시가 발생하고 안과적 치료와 수술이 필요합니다.
체온 관리가 또한 문제이며, 저체온보다 고체온이 자주 발생합니다. 대부분 심하지 않은 질병이나 외과 치료를 위해서 마취를 할 때 고체온이 발생할 수 있고, 때로는 특별한 원인이 없이도 발생할 수 있다.
많은 Prader-Willi 증후군에서 통증에 대해서 매우 둔감합니다.  통증에 둔감한 원인에 대해서는 확실치 않습니다. 그러므로 Prader-Willi 증후군 아동의 아주 작은 통증에 대한 호소라도 주의를 기울여야 합니다. 간혹 골절 등의 심각한 문제가 있는 경우도 있습니다. 


관련 사이트

http://pwsakorea.org/
http://www.pwsausa.org/

 
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