개요

Citrin deficiency는 성인형 시투룰린혈증(citrullinemia type II, CTLN2)을 유발하며, 신생아기에 담즙정체성 간염이 동반되는 NICCD(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency)의 원인입니다.

CTLN2는 성인기에 발병하며 고암모니아혈증, 신경정신병증 증상, 야간 섬망 증상, 공격적, 과민성, 과다행동, 망상, 지남력장애, 안절부절증, 기면, 기억력감퇴, flapping tremor, 경련발작, 혼수 등의 특징을 보이며 뇌부종으로 사망할 수 있습니다.

CTLN2는 20~50세 사이에 발병을 합니다. CTLN2의 대부분의 환자는 단백질과 지질이 풍부한 음식을 좋아하고, 탄수화물 음식을 싫어합니다.

NICCD는 1세 미만의 영아에서 담즙정체성 감염, 지방간, 간섬유증, 출생 시 저체중, 성장지연, 저단백혈증, 응고인자의 감소, 용혈빈혈, 간비대, 저혈당증 등의 특징을 보입니다. NICCD의 경우 증상이 심하지는 않고, 대부분 1세 이후에 증상이 사라집니다. NICCD로 진단받은 2세 아동들의 경우 설탕과 탄수화물이 풍부한 음식을 싫어하고, 단백질과 지질의 풍부한 음식을 좋아합니다.

SLC25A13은 citrin deficiency와 관련된 유일한 유전인자이며, 상염색체 열성 유전합니다.

아시아에서만 발견이 되었으며, 일본인의 경우 SLC25A13 돌연변이에 의한 발병율은 19,000당 1명의 빈도로 발생합니다.

진단

Citrin deficiency의 진단은 임상적 소견, 생화학적 검사, 분자생물학적 검사에 의해 진단이 가능합니다.

임상적 진단

- 혈액이나 혈장에서의 암모니아 증가
- 혈장이나 혈청에서의 citrulline, arginine 증가
- 혈장이나 혈청에서 Threonine 대 Serine 비율의 증가
- 간에서 argininosuccinic acid synthetae의 활성에는 이상이 없이 효소 활성의 감소
- 신장, 섬유모세포 등 다른 조직에서  argininosuccinic acid synthetae의 효소 활성의 감소 없음
- Pancreatic Secretory Trypsin Inhibitor (PSTI)의 증가
- CTLN2에서  PSTI농도는 증가되어 있고, ASS 효소의 결핍이 있습니다.
- NICCD에서 galactose, phenylalanine, concentrations of methionine and tyrosine, total bilirubin, direct bilirubin, total bile acids, plasma가 증가되어 있습니다.

분자유전학적 검사

SLC25A13은 citrin deficiency와 관련된 유일한 유전자입니다. 이 유전자는 칼슘과 결합하는 사립체의 용해성 carrier 단백으로 citrin(사이트린)으로 명명되었습니다. Citrin은 주로 간, 신장, 피부조직에서 발현되며 유전자는 상염색체 7q21.3에 위치하며 18개 exon으로 구성되어 있습니다. 이 단백의 기능은 간에서 칼슘이론에 자극받는 aspartate-glutamate carrier로 알려져 있습니다.

임상증상

Citrin deficiency의 임상증상은 경한 경우에서 심한 경우까지 다양합니다.

 

CTLN2

CTLN2는 성인에서 고암모니아혈증, 신경정신병증 증상, 간성뇌병증, 요소회로대사이상의 증상, 야간 섬망증상, 공격적, 과민성, 과다행동 등의 이상행동과 망상, 지남력장애, 안절부절증, 기면, 기억력감퇴, flapping tremor, 경련발작, 혼수 등의 특징을 보입니다. 진행성 간부전으로 간이식을 하거나, 뇌부종으로 사망할 수 있습니다.
20~50세에 증상이 나타나며, 발병연령은 11~79세까지 다양합니다.
콩, 땅콩, 달걀, 우유, 치즈, 생선, 육류 등 단백질과 지질이 풍부한 음식을 좋아하고, 쌀, 쥬스, 단 음식과 탄수화물이 풍부한 음식을 싫어합니다. 알콜 섭취, 약물복용, 외과적 수술 등으로 증상이 자주 유발 됩니다. CTLN2의 대부분 환자들은 말라 있습니다.
CTLN2의 10%에서 췌장염, 고지질혈증, 간암의 증상이 보입니다.

NICCD

최근까지 신생아, 영아의 citrin deficiency에 대해 임상적으로 알려진 것이 없었습니다.  NICCD는 1세 미만의 영아에서 담즙정체성 감염의 특징을 보입니다. 그 외 임상증상으로 지방간, 간섬유증, 출생시 저체중, 성장지연, 저단백혈증, 응고인자의 감소, 용혈빈혈, 간비대, 저혈당증 등의 특징을 보입니다.

NICCD의 경우 증상이 심하지는 않고, 대부분 1세 이후에 증상이 사라집니다. 2세 아동들은 설탕과 탄수화물이 풍부한 음식을 싫어하고, 단백질과 지질의 풍부한 음식을 좋아합니다.

Citrin deficiency의 비특이적인 증상이 나타날 수 있습니다. 창백, 졸음, 식욕부진, 피로, 오심, 두통, 과민성, 복통, 그리고 췌장염, 고지질혈증, epilepsy-like seizures 등의 증상이 나타날 수 있습니다.

치료

Citrin deficiency의 치료방법에 대해서는 아직 잘 알려지지 않고 있으나 환자의 임상증상이 심한 경우에서는 생명에 위협이 되는 치명적인 질환입니다.

고암모니아혈증의 급성기를 제외하면 고단백질 섭취를 권장하고 arginine을 보충합니다.

CTLN2

- CTLN2는 간이식을 시행하는 것이 유용한 치료로 생각되어지고 있습니다.

- Arginine의 경구투여로 암모니아를 감소시키고, 고지방중성혈증은 고단백질섭취와 탄수화물제한으로 호전시킬 수 있습니다.

- Acetaminophen, rabeprozole, anti-inflammatory, analgesic drugs, 알콜 등은 CTIN2를 유발할 수 있으므로 금합니다.

NICCD

- 간혹 NICCD 진단받았으나 아무런 치료 없이 증상이 호전되는 경우도 있습니다. 하지만 NICCD인 경우 지용성 비타민 섭취와  lactose-free formula or formulas containing middle-chain triglycerides (MCT)를 먹습니다.

- NICCD의 경우 고단백, 고지질 , 저탄수화물 식이를 합니다.

관련 사이트

http://www.genetests.org