개요 

MucopolysaccharidosisⅠ형은 1919년 Hurler에 의해 처음 기술되었고, 1962년 안과의사인 Scheie가 증상이 경한 환아를 보고하였습니다. 두 가지 경우로 구분되기 어려운 경우를 Hurler-Scheie 증후군이라 합니다. MPS 중 서양에서는 가장 흔한 형입니다. Hurler증후군 아이는 dermatan 과 heparan sulphate라고 불리 우는 mucopolysaccharide를 분해하는데 필수적인 α-L-iduronidase 효소의 결핍으로 불완전히 분해된 mucopolysaccharede가 세포와 조직에 쌓이는 현상이 나타나게 되어 진행적인 세포손상이 일어나면서 결국에는 외모나 몸의 기능, 발달에 영향을 미쳐 손상을 주게 됩니다. 가장 심한 임상경과를 보이며 대부분 영아기에 시작되고 서서히 진행되어 10세 전에 사망하는 상염색체 열성 유전 질환입니다. 

MPS I형은 증상의 심각성에 따라서 세 가지 타입으로 구분합니다.  증상이 가장 심한 경우를 Hurler증후군이라고 하며, MPS I형 중 정상 지능을 가지며 성인에서도 볼 수 있는 경우를 Scheie증후군이라고 합니다.  또한 지능은 정상이나 정상에 가까우나 신체적 증상이 Scheie증후군보다 심한 타입을 Hurler-Scheie 증후군이라고 합니다. 

영국에서 태어나는 아이 중에서 10만명 중 1명 꼴로 Hurler증후군이 발생하며, 50만 명 중 1명 꼴로  Scheie증후군이, 11만5천명 중 1명 꼴로  Hurler-Scheie 증후군이 나타납니다. 

1. Hurler syndrome(MPS type I-H) 

Hurler 증후군은 가장 심한 형태로, 영아기에 시작되고 서서히 진행되어 10세 전에 사망합니다. 지능저하가 심하고 청력소실이 흔하며 각막혼탁과 망막변성이 있어 시력이 소실됩니다. 키가 작고 얼굴모양이 조악(gargoly like)해지며 간비종대가 심해지고 뼈의 심한 이상과 관절변형, 척추후만 등이 나타나며 뇌수종이 흔히 동반됩니다. 제대와 서혜부 탈장이 흔하게 나타나며 상기도 감염이 흔하고 승모판 및 대동맥 판막의 침윤으로 심근기능장애를 일으킵니다. 

2. Hurler-Scheie syndrome(MPS type I-H/S)

Hurler와 Scheie 증후군의 중간에 해당하는 임상 양상을 보이는 형으로, 다발성골형성부전증(dysostosis multiplex)을 포함하는 점진적인 신체변화가 3 ~ 8세에 나타나며 정상의 지능이나 미약한 학습장애를 보일 수 있습니다. 성인까지 생존합니다. 

3. Scheie syndrome(MPS type I-S)

Scheie 증후군은 MPS 1형 중 가장 경한 형으로 주로 5세 이후에 증상이 발현되어 진단은 10 ~ 20세에 이루어지며 지능은 정상입니다. 뻣뻣한 관절이 특징적이며 갈퀴모양의 손이나 발의 변형이 나타납니다. 각막혼탁, 녹내장, 망막변성 등의 안과 적인 문제가 심각하며 시력의 손실을 가져옵니다. 대동맥 판막증이 흔하여 판막 교체수술이 필요한 경우도 있지만 상대적으로 경한 임상소견을 보입니다. 

원인

MPS I형은 α-L-iduronidase의 결핍으로 발생하며, 유전자 위치는 4p16.3으로 14 exon을 포함합니다. 이 유전자의 돌연변이 분석에서 가장 흔히 나타나는 2개의 돌연변이는 W402X(trp402ter), Q70X(gln70ter)이며, 다음이 P533R(pro533arg)로 이 세 가지의 돌연변이가 유럽인에서는 MPS I 유전단위(alleles)의 반 이상을 차지하며 상기 돌연변이들의 동종접합체에선 매우 심한 임상양상을 보이는 것으로 알려져 있습니다.

임상증상 

외모

- 조악한 얼굴 특징과 얼굴의 이형증, 비공, 입술, 귓볼의 두껍고 혀가 크며 두드러지게 앞머리가 튀어나와 있고, 눈이 돌출되어 있습니다.
- 대두증
- 정상이거나 저신장 : Hurler 증후군을 가진 아이는 태어나서는 다소 크며 몇 달간은 빨리 자랄 수도 있습니다. 생후 첫 1년이 되면 성장 속도가 느려지기 시작하며 3세가 되면 모든 성장이 멈추기 시작합니다. 110센티 이상 크지 않을 수도 있습니다.
- 단단하고 짧은 목과 몸통

귀, 코, 목

- 만성 비염과 콧물

- 상기도 폐색

- 만성중이염

- 중등도의 청각상실이나 완전 청각상실

- 유스타키오관협착

- 귀 내부 뼈의 발생장애

눈

- 각막의 혼탁

- 녹내장

- 망막의 퇴화(변질)

- 주변시각(황반에서 떨어진 망막부분에서의 자극에 의한 시각)과 야맹증

- 시신경 장애

중추신경계

- 정신지체 : Hurler 증후군의 경우 심각한 지능저하, Hurler-Scheie 증후군은 지능은 정상이나 학습장애를 보일 수 있습니다. Scheie증후군의 경우 지능은 정상입니다.

- 발달지연과 언어기술 결여

- 뇌실계는 정상이나 뇌지주막하 통로가 폐쇄된 경우의 교통성 수두증(communicating hydrocephalus)으로 인해 점차 뇌실이 확장되고 뇌압이 상승하게 됩니다.

- 진행성 척수압박

말초신경계

- 수근관증후군 : 수근관증후군은 수근관내 정중신경이 압박할 때 일어나는 증후군으로 손의 모양이 넓적하고 점점 굽어져서 굽은 모양이 특징적이며 동통, 작열감, 이상감각을 동반하며, 때로는 팔꿈치까지 파급됩니다. 

심맥관계

- 심근장애

- 심장판막의 질환 (혈액의 역류, 협착, 이형성 등)

- 좌측 심장에서 공급되는 혈액이 통과하는 전신의 혈관 내 압력이 상승하는 질환으로 전신성 고혈압과 폐에 혈액을 공급하는 혈관에 이상이 생겨 폐동맥의 혈압이 상승하는 폐고혈압

- 관상동맥질환

호흡기계

- 제한성 폐질환 

- 만성적인 감염

- 수면시 무호흡

위장계

- 간비종대

- 서혜부와 제대 탈장

근골격계

- 다발성골형성부전증

- 척추기형

- 외번슬

- 고관절 이형성

- 관절경직과 구축

MPSⅠ형의 초기 증상

0 ~ 6개월

- 정상보다 신장과 머리둘레가 크며 몇 달간은 빨리 자랄 수도 있습니다.

- 만성비염

- 만성중이염 또는 점액성 중이염

- 서혜부와 제대 탈장

6개월 ~ 12년

- 조악한 얼굴

- 각막 혼탁

- 만성비염

- 만성 중이염 또는 점액성 중이염

- 간비종대

- 골격의 기형

- 관절 경직

- 발달지연

12년 ~ 이상

- 각막혼탁

- 심장판막증

- 관절경직

유전 양상

MPS  I형은 상염색체 열성유전자입니다. 그러므로 남자 , 여자 모두가 열성유전자를 하나씩 가진 보인자일 수 있습니다. 이 질병은 양쪽 부모에서 열성유전자를 받았을 경우 발병하므로 MPS 유전자를 하나 가지고 있는 성인이 다른 보인자와 결혼을 한다면 각 임신시마다 다음아이가 양쪽 부모에게서 열성유전자를 받고 태어날 가능성은 25% 즉 1/4이고, 아이 중 부모처럼 보인자일 가능성은 1/2이 됩니다.

진단

임상적으로 특징적인 생김새와 방사선 소견, 소변의 mucopolysaccharide 측정에서 MPS가 의심되면 확진은 효소 분석에 의해 이루어집니다. Lysosomal enzyme을 얻을 수 있는 검체는 혈청이나 백혈구, 배양된 fibroblast이고, 이들 검체에서 효소의 활성도를 분석하여 어느 효소의 결핍인지를 봅니다.

모든 알려진 MPS는 태아기 때 진단이 가능하며 산전 진단은 융모막 생검이나 양수 천자를 이용하여 진단할 수 있습니다. MPS 유전자를 가지고 있는 부부에게 융모막 생검이나 양수 천자를 통한 진단이나 선택적 유산, 입양, 인공 수정 등의 방법에 대한 정보를 제공하여 의사결정을 도와줄 수 있습니다.

치료

청력과 시력

Huler 증후군 아동은 각막혼탁, 녹내장과 망막변성이 흔히 보이며 난청도 흔하게 나타납니다. 각막이식은 각막혼탁으로 나타나는 시력의 문제를 도와줄 수 있습니다. 난청은 전도성 장애 혹은 신경성 장애이거나 아니면 두 가지 혼합형의 장애이며, 귀의 잦은 감염으로 더욱 악화될 수 있습니다. 신경성 장애는 보청기를 부착하고 전도성장애일 경우 유스타키오관이 기능을 할 때까지 작은 튜브를 집어넣어 고막의 앞, 뒤 압력을 같게 만들어 줍니다. 청력문제는 청력 검사를 정기적으로 받아 귀의 감염 등의 문제를 조기 발견하여 치료하는 것이 필요합니다. 

중추신경계

뇌실복막강단락(수두증을 경감시키기 위해 뇌척수액이 배액 될 수 있도록 플라스틱 관으로 뇌실과 복막강 사이의 교통을 외과적으로 만든 것)으로 수두증을 완화시킬 수 있고, 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다. 

말초신경계

수근관 증후군이 나타나며 관심을 가지고 최대한의 치료를 하는 것이 필요합니다. 수근관내  정중신경이 압박 받아 나타나는 증상은 외과적 수술로 치료할 수 있습니다.

호흡기계

대부분의 Hurler 증후군 환아들은 감염되지 않아도 거칠게 숨을 쉬며, 밤에는 안절부절하고 코를 골수도 있으며 때때로 수면 중에 무호흡증이 나타날 수 있습니다. 수면 무호흡증을 치료하기 위해 수면 중 코에 마스크를 쓰고 이를 통해 양압의 공기를 공급받음으로써 수면무호흡을 사전에 차단하며 치료하는 지속적인 양압호흡(씨팹, CPAP)과 필요로 하는 공기의 양을 감지하여 이에 알맞게 공기의 압력을 조절하는 바이팹(BiPAP)을 사용하여 양압공기를 공급받아 수면 무호흡을 사전에 차단해주는 비수술적인 방법이 있습니다. 하지만 간혹 외과적으로 수술을 통하여 목에서 기관(trachea)으로 연결되는 공기통로(windpipe)를 확보하는  기관절개술(tracheostomy)이 필수적인 경우도 있습니다. 
유스타키오관의 기능장애와 기도폐쇄의 감소를 완화시키기 위해 편도절제 술과 인두편도절제 술을 시행합니다. 

심맥관계

Hurler 증후군에서 심장질환이 흔하지만 초기에는 큰 문제를 보이지 않고 수년동안 증상이 나타나지 않는 경우도 있습니다. 나중에 상태가 나빠지면 심장 판막의 교체하기 위한 수술이 필요할 수 있습니다. 심장초음파 검사를 정기적으로 시행하여 심장에 대한 심장강의 크기, 심실 중격과 후벽 등 심근의 두께, 대혈관의 직경, 심장의 기능에 대한 정기검진이 필요합니다. 세균성 심장내막염 예방이 필요합니다.

위장계

서혜부 탈장이 있는 경우 수술을 해야하지만 재발이 될 수 있다는 것을 예상해야합니다. 제대탈장의 경우 너무 커져서 문제가 생기는 경우에는 치료합니다.

설사와 변비가 있는 경우 식이 조절이 필요합니다. 설사가 있는 경우 저섬유식이가 도움이 되며, 변비인 경우 고섬유식이와 하제를 사용하는데 하제를 사용 할 때는 신중하게 사용해야 합니다.

정형외과

많은 Hurler 증후군 아동에서 나타나는 골격과 관절에 나타나는 증상은 장애와 불편을 가져옵니다. 정기적인 검진이 중요하며 정형외과 수술과 관절운동 범위 확장 운동으로 일상생활을 하는데 도움을 줄 수 있습니다. 

마취에 의한 합병증

Hurler 증후군 환자는 상기도가 좁아져 있어 마취가 위험합니다. 그러므로 전신마취가 필요한 경우 숙련된 마취과 의사에 이루어져야합니다. 

대부분의 Hurler 증후군 환자에게는 보존적 치료가 중요하며 특히 호흡기와 심혈관계 합병증, 시각과 청각의 소실, 위장계의 증상, 관절의 문제, 수두증에 관한 관심을 가지고 최대한의 치료를 하는 것이 환자와 그 가족들의 삶의 질을 향상시킬 수 있을 것입니다. 

Hurler 증후군 치료는 골수이식, 효소 보충법, 유전자 치료로 나뉘어집니다. 

MPS I형에서 골수이식은 간비종대나 관절 증상, 얼굴모양, 폐쇄성 무호흡증, 심장병, 교통성 수두증, 청력소실 등과 같은 증상은 상당히 호전이 되는 것으로 보이나 골격계나 안과적인 증상에는 영향이 없었습니다. 심각한 신경계 증상이 없으면서 생후 24개월 이전에 골수이식을 한 Hurler 증후군 환자에선 장기적인 예후가 좋은 것으로 나타났습니다. 

포유동물의 세포에서 재조합되어 만들어진 효소를 직접 환자의 말초혈액에 주입하는 효소 보충법은 동물실험을 통해 가능성 있는 MPS의 치료법으로 연구되어져 왔는데  MPS I형의 유전자 재조합 효소제(α-L-iduronidase)가 개발되어 최근 국내에서도 효소제(Aldurazyme-laronidase)를 수입하여 치료를 시작하려고 하고 있습니다. 조혈모세포 이식도 연구 중에 있습니다.