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첫 번째, 왜 염증성 장질환에 맞춤치료라는 것이 필요한가? 라는 것을 보겠고 다음으로 맞춤 치료는 어떻게 하는가? 맞춤치료의 원칙을 살펴보겠습니다. 세 번째로는 실제로 현재 하고 있는 염증성장질환의 맞춤치료에는 어떠한 것들이 있고 또 미래에는 어떤 것들이 있을 것인가의 순서로 말씀을 드리겠습니다.
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첫 번째 왜 맞춤 치료가 필요한가? 인데
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그 이유는 염증성 장질환이 사람마다 다 다르기 때문입니다. 과거에는 염증성 장질환을 크게 차이를 두지 않고 크론병이면 크론병, 궤양성 대장염이면 궤양성 대장염 그렇게 환자별로 큰 차이 없이 치료를 했었습니다. 그런데 염증성 장질환에 대한 지식이 쌓이면서 환자마다 질병의 표현형, 질병이 어떤식으로 나타난다는 겁니다. 예를 들어서 진단 나이도 다르고, 질병명 자체도 다릅니다. 크론병, 궤양성 대장염, 그리고 같은 크론병이라고 해도 환자마다 병의 특성이 좀 다른 것으로 생각하고 있습니다.
예를 들면 질병의 침범범위도 다르고 어느 정도의 염증이 심한가도 다르고 항문에 염증이 있으냐 없느냐 하는 것들이 다릅니다. 궤양성 대장염도 마찬가지인데 어떤 분은 광범위하며 어떤 분은 일부만 있고, 어떤 분은 심하고 어떤 분은 심하지 않고, 약을 쓰더라도 반응이 좋은 분이 있고 그렇지 않은 분이 있고, 문제 없이 약을 쓰시는 분이 있는가 하면 부작용이 발생해서 고생하시는 분이 있습니다. 그리고 장기경과, 이 병은 1~2년 내에 끝나는 병이 아닌 것은 다 아실 겁니다. 그리고 요즘은 연세 있으신 분들도 많이 진단이 되기는 하지만 대부분 젊은 연령에 있으신 분들이 진단을 받아서 평생 장기적으로 병을 관리하셔야 됩니다. 어떤 분들은 경과가 비교적 양호하고 어떤 분들은 많은 고생을 하시게 되기 때문에 장기경과가 다 다릅니다. 그래서 보통 저희가 이런 그림을 많이 사용하게 됩니다. 경과가 양호한 분이 있고 그렇지 않은 분이 있기 때문에 이런 분들은 치료를 좀 더 조기부터 강력하게 하면되겠고, 양호한 분들은 그렇게 치료를 강력하게 하지 않아도 되겠습니다. 그래서 그런 것들을 잘 따져서 치료를 결정하게 됩니다.
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말씀 드린 대로 진단명이 다릅니다. 궤양성 대장염, 크론병 그렇게 크게 대부분은 이 두 가지에 해당이 되시겠지만 양쪽 질환의 특성을 다 갖고 있는 분이 계시고 그렇게 많지는 않지만 장을 침범한 베체트 장염도 있습니다. 다음으로 염증 부위가 다릅니다. 그리고 질병 행태도 처음부터 합병증을 이미 갖고 오시는 분들도 계십니다. 어떤 분들은 장에만 염증이 있지만 어떤 분들은 장외침범, 피부나 관절에도 염증이 있다든지 장외 부분에도 염증이 있는 분들이 있기 때문에 거기에 맞춰서 치료를 해야 됩니다.
또 약제에 대한 반응 및 부작용과 합병증이 다르고, 환자분들이 개인적인 상황이 다 다르기 때문에 학생인지 직장인인지 또는 어떤 일을 하고 있는지가 다르기 때문에 어떤 치료를 결정할 때도 선호하시는 치료가 다릅니다. 예를 들면 어떤 분은 정맥치료를 선호하시고 어떤 분들은 자가주사를 좋아하는 등 치료에 대한 선호도가 다릅니다. 그래서 이러한 다양한 요소들을 다 고려를 해서 환자별로 최선의 치료효과를 달성하기 위해서는 그런 개인 특성에 따른 맞춤 치료가 필요하다고 말씀 드릴 수가 있겠습니다.
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맞춤 치료는 실제로 어떻게 해야 되느냐?
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아직까지 의학이 한계가 있기 때문에 아주 아주 정밀하게 알고 있지는 못합니다. 그래서 이에 대해서 연구가 계속 이루어지고 있는데 현재까지 우리가 알고 있는 가장 최선의 지식들을 다 통합해야 됩니다. 그래서 우선 진단이 정확하게 되어야 하고 진단 당시에 다양한 검사를 하게 됩니다. 예를 들어 크론병 같은 경우에는 전체 장을 다 보기 위해서 위 내시경, 대장 내시경 그리고 소장 검사 그런 것들을 다 하게 되고 약제에 대해서 어떤 부작용을 보일 것이냐 라는 것을 예측하기 위한 검사를 하게 됩니다. 또 약제에 대한 반응도 알기 위해서 예를 들어 서 똑같은 약제를 썼을 때 어떤 분이 효과가 좋고 어떤 분이 그렇지 않느냐에 대해서 연구를 하고 있는데, 유전자 연구 등이 이루어지고 있지만 아직까지 많은 진전은 이루어지지 않았고 외국도 마찬가지인 상황입니다. 그렇지만 우리가 임상적인 여러 가지 요소들을 생각해서 그것에 맞는 치료 방법을 결정하고 있습니다. 그리고 장기 경과 등을 파악하기 위해서 다양한 검사를 진행하고 그것을 다 통합하게 됩니다. 물론 한계가 있지만 우리가 할 수 있는 가장 최선의 검사들을 해서 약을 바로 쓰는 것이 좋을지를 환자에 따라서 판단하게 됩니다. 어떤 분들은 처음부터 합병증이 있는 상태로 진단되는 경우들이 간혹 있습니다. 그래서 그런 경우에는 장절제술이라든지 혹은 항문에 대한 수술 같은 것을 약물치료와 같이 병합을 해서 동시에 하게 됩니다.
지금은 쓸 수 있는 약제가 많아졌는데 그 중에서 환자한테 맞는 약제가 어떤 것인지를 잘 생각해서 예측되는 반응이나 약제 부작용 그리고 투여 경로, 약제 가격 같은 것을 다 고려하게 됩니다. 우리 나라 상황에서는 건강보험적용이 되느냐도 상당히 중요한 요소 중의 하나가 되겠습니다. 그리고 무엇보다 중요한 것은 치료를 하면서 모니터를 잘 해야 됩니다. 과거에는 약을 주고 약에 대한 반응이 어떻게 나타나는 지를 면밀하게 보는 타이트모니터를 하지 않았지만 요즘은 의료기술이 많이 발전해서 약제 농도, 약에 대한 항체, 염증 치수, 내시경, 영상 검사, 혈액, 대변 검사 이런 것들을 자주 검사를 시행해서 약이 잘 드는지를 모니터링 하고 있으며 이에 대한 내용은 이따가 말씀 드리도록 하겠습니다.
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염증성 장질환 치료에 사용되는 약제들은 상당히 다양하고 많으며 특히 생물학 제제가 나오면서 치료가 상당히 많이 발전되었습니다. 과거에는 항TNF제제만 있었는데 최근에는 킨텔레스라든지 스텔라라 같은 것도 있고, 일부 환자분들은 쓰고 계시는 젤잔즈라는 먹는 약도 나와서 쓸 수 있는 약들이 많아졌습니다. 반면에 어떤 약을 선택할 것인가에 대한 문제가 남아 있기는 합니다. 여기에 대한 구체적인 것들은 다음 강의에 있을 것으로 알고 있습니다.
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그럼 현재 우리가 하고 있는 맞춤치료의 실례는 어떤 것들이 있는지 말씀 드리겠습니다.
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치오퓨린(아자치오프린, 6-머캅토퓨린) 면역억제제, 면역조절제라고 하는데 상당히 많은 궤양성대장염환자, 크론병 환자분들이 드시고 있고 이런 약을 장기적으로 쭉 복용함으로써 재발 없이 관해기를 유지할 수 있는 효과가 있습니다. 치오퓨린이 들어가서 작용을 하고 분해가 적절히 되어야 하는데 그 치오퓨린을 분해하는 효소를 만드는 유전자가 개인적으로 차이가 있습니다. 이것은 선천적인 것인데 그런 유전자 변이가 있는 경우에는 치오퓨린을 잘 분해하지 못하기 때문에 독성물질이 쌓이게 되어서 백혈구 감소증, 일부 환자는 탈모 같은 부작용이 생기게 됩니다. 그 효소중의 하나가 TPMT라는 것이 되겠고 이 효소를 만드는 유전자 검사를 옛날부터 해왔었습니다.
서구에서 처음으로 규명이 되었으며, 동양권에서는 환자에게서 TPMT유전자 변이가 있는 경우가 서구보다 훨씬 적은데 백혈구감소증 같은 부작용이 많이 생긴다는 것을 이전부터 알고 있어서 왜 그런지에 대해서 많이 고민을 했는데, 연구를 통해서 새로운 유전자를 우리가 발견을 했습니다. 저희 병원 연구진이 백혈구 감소증과의 연관성을 세계에서 처음으로 발견했고 유전자 변이가 있으면 이런 부작용이 잘 생긴다라는 것을 잘 예측할 수가 있습니다. 그래서 요즘은 이러한 변이 유전자가 있는가 없는가를 검사를 하는데, 양쪽에 다 있으면 약을 쓰기가 어렵고, 한쪽에만 있으면 약을 좀 감량해서 쓰고, 없으면 비교적 안전하게 쓸 수가 있습니다. 그래서 검사를 해서 사용 여부 및 용량을 결정하고 있습니다. 많은 분들이 이 검사를 하셨을 텐데 이것은 유전자 검사이기 때문에 평생에 한 번만 하면 되고 혈액 채취를 통해서 하게 됩니다. 이 검사는 현재 우리나라에서는 보험 급여는 아직 되고 있지 않습니다. 얼마 전에 검사가 인정은 되었는데 보험 급여는 되지 않고 있으며 이미 300여명의 환자분들께서 저희 연구실에서 검사를 받으시고 결과를 보고 거기에 맞춰서 맞춤치료를 하고 있습니다. 앞으로는 보험 적용도 되지 않을까 생각됩니다. 이 검사는 상당히 유용하고 전 세계에서 염증성장질환을 치료하는 치료지침에도 동양인에게 이 검사를 하라고 얘기가 되고 있고, 심지어 서양에서도 확인이 되어서 검사를 하고 있는 실정입니다.
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두 번째로 많은 분들이 레미케이드, 램시마, 휴미라 같은 항TNF제제를 쓰고 있는데, 항TNF제제는 가장 경험이 많고 가장 널리 쓰이고 좋은 약이기는 합니다만 문제는 시간이 지남에 따라서 반응이 점점 떨어지고 일부는 부작용이 생긴다는 것입니다. 그리고 어떤 분들은 항TNF제제 자체에 대해서 몸에서 약에 대한 항체를 만들어 버리면 약이 들어와도 약이 TNF와 붙지를 못하고 항체와 붙어버리기 때문에 약이 잘 작용을 못하게 되고, 항체가 있으면 알레르기 같은 과민반응 등의 부작용도 생기게 됩니다.
과거에는 이런 약물 농도와 약에 대한 항체 유무에 대해서 검사를 할 수가 없었는데, 2017년부터 이런 검사법을 저희 연구실에서 마련을 해서 지금 1500명 정도 되는 많은 환우분들께서 이 검사를 하시고 있습니다. 아직까지 저희 검사실에서 무료로 해드리고 있으며 방법은 잘 아시는 것처럼 진료보기 전에 혈액채취를 하지 않습니까? 혈액을 통해서 약물농도를 측정하고 항체검사를 하게 됩니다. 그래서 그 결과, 환자분들의 증상, 혈액 검사, 대변 검사 그리고 종종 하시는 내시경 검사, 소장검사 그런 것들을 다 종합을 해서 약제용량을 결정하게 됩니다. 이것은 주기적으로 검사를 하게 되며 계속 일정하게 약농도가 유지가 되는지 혹은 떨어지는지 혹은 없던 항체가 생기는지를 각 개인레벨에서 주기적으로 검토하는 것이 필요하기 때문에 정기적으로 검사를 하게 됩니다. 이것을 하려면 주사 맞기 직전에 피를 뽑아야 되기 때문에 주사 맞는 스케쥴, 특히 휴미라 같은 경우에는 아시겠지만 와서 혈액검사를 하고 결과를 보고 주사를 처방 받아서 그 날 맞습니다. 그래서 주사 직전에 측정하는 것이 가장 정확하다고 알려져 있습니다.
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약제 농도와 항체를 측정해서 거기에 따라서 즉 농도가 높으냐 낮으냐, 항체가 있느냐 없느냐에 따라서 우리가 약을 늘릴지 다른 약을 추가할지 혹은 효과가 없다고 생각되면 다른 약으로 변경할지를 결정을 하게 되는데 이런 식으로 치료지침이 나와 있기는 합니다. 100% 모든 환자분께 딱 맞는 것은 아니지만 과거보다는 이런 지침을 따라서 치료를 하게 되면 좀 더 환자맞춤정밀 치료가 되고 있다고 말씀 드릴 수 있겠습니다.
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마지막으로 연구개발이 많이 진행되고 있는데 지금 하고 있는 맞춤치료는 초보단계라고 말씀 드릴수가 있습니다. 약제반응예측을 어떻게 할 것인가가 상당히 어려운 문제인데 현재는 환자분의 상태에 따라서 그리고 약제별로 연구결과를 간접 비교, 약이 얼마나 빨리 듣느냐, 약의 작용방식에 따라서 예측되는 약의 효과와 부작용을 생각해서 선택을 하고 있습니다. 향후에는 개인별 유전자 검사, 장조직 검사 등을 통해서 약제의 반응을 예측하기 위해서 시도를 하고 있고 계속 연구가 되고 있는 분야입니다. 그 다음에 2020년에 저희가 시도하려고 하고있는 것이 치오퓨린의 대사산물, 혈액검사를 통해서 과연 적절한 치오퓨린의 농도가 유지되고 있는가 라는 것을 검사하는 것을 세팅을 하고 있고, 췌장염과 같은 부작용은 약 3%에서 발생하지만 지금 하고 있는 검사로는 예측하기가 힘듭니다. 그래서 치오퓨린의 부작용을 예측할 수 있는 그런 유전자 검사도 연구진행 중에 있습니다. 그리고 항TNF제제에 대해서 항체가 잘 생기는 분, 그렇지 않은 분이 있는데 그런 것을 예측할 수 있는 유전자 검사가 있습니다. 다행히 킨텔레스와 스텔라라는 약에 대해서 항체가 잘 생기지 않는 약으로 알려져 있습니다만 그 두 가지 약제에 대해서도 약물 농도 모니터링 하는 것을 2020년에는 새롭게 시도할 예정입니다. 따라서 이런 것들이 앞으로 많이 임상에 적용이 되고 도입이 되면 좀 더 개인별로 맞는 맞춤치료의 시대가 오지 않을까 생각을 합니다. 오늘 강의는 이것으로 마치겠습니다. 경청해 주셔서 감사합니다.
