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신선동결혈장(Fresh Frozen Plasma, FFP)

신선동결혈장은 전혈로부터 채혈후 6시간 이내에 분리한 혈장을 동결시킨 혈액성분제제로서 불안정한 제V 및 제VIII 혈액응고인자를 포함한 모든 혈액응고인자를 함유하고 있어 혈액응고인자 결핍의 보충을 위해 사용하는 중요한 혈액성분제제입니다.

 

신선동결혈장의 사용량이 계속 증가하여 세계적으로 가장 많이 사용하는 혈액성분제제의 하나로 부상하였다는 점은 주목할 사실입니다. 신선동결혈장의 사용량 증가는 혈액응고인자를 보충할 환자가 늘어남에 기인된 것이 아니라 이의 남용에 그 원인이 있는 것으로 분석되었습니다. 예일대학의 Snyder 등은 성분수혈율의 증가로 전혈의 공급이 감소하자 농축적혈구에 신선동결혈장을 혼합하여 수혈하는 사례도 많이 있었다고 보고하며 신선동결혈장의 남용을 지적하였습니다.

 

그리고 1984년 미국 National Institutes of Health (NIH) Consensus Conference는 미국내의 신선동결혈장의 사용이 10년동안 10배로 증가하였음을 주시하면서 이 혈액제제의 확실한 적응증 (definitive indication)이 적음에도 불구하고, 또한 혈장제제의 수혈보다 더 효과적이며 안전한 다른 치료방법이 있음에도 불구하고 남용되고 있는 실정이므로 다음과 같은 권장사항을 발표한 바 있습니다.

 

1) 혈장제제는 혈액량 확장제 (volume expander)로 사용해서는 안된다.

2) 결정질 (crystalloid) 용액 또는 알부민, Hydroxyethyl starch (HES), Dextran 등 교질 용액 (colloid fluid)이 더 안전하고 경제적이다.

3) 영양보충을 위하여 혈장제제를 사용해서는 안된다. 영양수액 (hyperalimentation) 또는 Dextrose 용액을 사용하는 것이 더 좋다.

4) 혈장제제의 적응증은 결핍된 혈액응고인자의 보충이다.

 

우리나라에서도 신선동결혈장의 사용량이 1987년부터 1992년까지 5년 사이에 5배의 증가를 보였으며 혈액량 확장 등 타당성이 결여된 용도로 상당수 사용되고 있는 실정입니다. 신선동결혈장의 남용은 B형 및 C형 간염, 후천성 면역결핍증 (AIDS) 등 수혈전파성 질환의 발병 가능성을 증가시킬 뿐 아니라 알부민제제 또는 제VIII 응고인자 농축액의 원료인 혈장제제의 부족현상도 초래하고 있습니다.

 

알부민제제의 원료로서 상당수의 혈장을 외국에서 수입하고 있는 것이 우리나라의 현실인 것입니다. 따라서 신선동결혈장은 어떻게 제조하며 어떤 성분이 함유되어 있는지, 올바른 적응증은 무엇인지, 올바른 수혈량 및 수혈 방법은 무엇인지, 또한 이 혈액제제의 부작용에는 어떤 것이 있는지 등에 대해 검토해 보겠습니다.


신선동결혈장의 제조방법 및 성상

신선동결혈장은 CPDA-1 항응고보존제가 들어있는 혈액백에 400 또는 320 mL의 혈액을 채혈하여 채혈한지 6시간 이내에 4℃에서 5000 g로 5분 동안 원심분리한 후 혈장을 분리한 다음 -18℃ 이하에서 냉동보존하여 제조합니다. 냉동보존시 유효기간은 1년입니다. 신선동결혈장은 반감기가 짧고 불안정한 제V 및 제VIII 혈액응고인자를 포함한 모든 혈액응고인자를 함유하고 있습니다.

 

우리나라 적십자혈액원에서 공급되는 신선동결혈장은 평균용량이 160-180 mL 정도이며 제I 응고인자인 섬유소원 (fibrinogen)이 230-240 mg/dL, 제V 응고인자는 119 U/dL, 제VII 응고인자는 89-94 U/dL, 항혈우병인자인 제VIII 응고인자는 49-94 U/dL, 그리고 제IX 응고인자는 84-125 U/dL 정도 함유되어 있습니다. 신선동결혈장은 혈액응고인자의 보충을 위해 사용하는데 신선동결혈장 수혈후 혈액응고인자의 생체내 성상은 표 1과 같습니다.

 

표 1. 혈액응고인자의 생체내 성상

 

혈액응고인자의 생체내 성상
응고인자 지혈을 위한 혈장농도 수혈후 반감기 수혈후 회수율 4℃ 보관시의 안정성
I (Fibrinogen) 100 mg/dL 4-6 days 50% 안정
II 40% 2-3 days 40-80% 안정
V 10-15% 12 hours 80% 불안정
VII 5-10% 2-6 hours 70-80% 안정
VIII 10-40% 8-12 hours 60-80% 불안정
IX 10-40% 18-24 hours 40-50% 안정
X 10-15% 2 days 50% 안정
XI 30% 3 days 90-100% 안정
XII - - - 안정
XIII 1-5% 6-10 days 5-100% 안정

 

(김상인, 조한익, 한규섭. 수혈의학. 고려의학 1993. p 50)

 

신선동결혈장은 수혈전에 해동시켜 사용하며 국내에서는 대개 37℃ 수조를 이용하고 있습니다. 최근에는 37℃ 수조에 비해 해동시간이 짧아 신속히 필요에 따라 해동된 신선동결혈장을 공급할 수 있으며 세균오염의 가능성이 없는 장점을 가진 microwave oven을 이용한 해동법이 국내에서도 소개된 바 있습니다. 그러나 이 방법은 1회에 해동시킬 수 있는 신선동결혈장이 3단위로 제한되는 단점이 있습니다.

 

신선동결혈장은 모든 혈액응고인자 및 혈장 단백 등을 함유하고 있기 때문에 제VIII응고인자, 섬유소원, von Willebrand factor, fibronectin 및 fibrin glue 등을 풍부하게 함유하고 있는 동결침전제제 (cryoprecipitates)와 농축 제VIII 응고인자 (factor VIII concentrates), 농축 제IX 응고인자 (prothrombin complex), 면역글로불린 및 알부민 등 혈장분획제제 (plasma derivatives)의 원료로도 소중하게 사용됩니다.


신선동결혈장의 올바른 적응증

 

사실 신선동결혈장의 올바른 적응증은 많지 않습니다. 신선동결혈장의 남용은 간염, AIDS 등 수혈전파성 질환의 감염 기회를 높히고 소중한 혈장 자원을 고갈시켜 응고인자 농축제제 및 혈장분획제제의 제조 및 공급에 장해를 초래할 수 있기 때문에 반드시 올바른 적응증 외에는 사용하지 않는 것이 권장되고 있습니다. 그러나 전술하였듯이 상당수의 신선동결혈장이 혈액량 확장 등 타당성이 결여된 이유로 수혈되고 있는 실정입니다.

 

NIH Consensus Conference는 타당성이 인정되는 적응증으로 단일 응고인자 결핍, 경구 항응고제 효과의 역전, 대량수혈, 항트롬빈 III 결핍, 혈전성 혈소판감소성 자반증 (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) 등을 제시하였습니다. 그러나 이 적응증들도 논란의 여지는 있으며 신선동결혈장만이 제일 좋은 치료방법이 아닌 경우도 있습니다. 따라서 신선동결혈장의 적응증에 대해서는 자세한 검토가 필요합니다.

 

- 타당성이 인정되는 적응증

 

: 단일 응고인자 결핍의 보충

 

제VIII 및 제IX 응고인자의 결핍을 제외하면 사실 단일 응고인자가 결핍된 경우는 드뭅니다. 제VIII 응고인자의 결핍 (혈우병 A)시 가장 좋은 응고인자의 보충방법은 동결침전제제 또는 농축 제VIII 응고인자를 사용하는 것입니다. 제IX 응고인자의 결핍 (혈우병 B)시에도 농축 제IX 응고인자를 투여하는 것이 최선입니다.

 

그리고 섬유소원이 결핍된 환자에게는 동결침전제제 (cryoprecipitates)를 수혈해야 하며 von Willebrand병 환자에게는 신선동결혈장의 수혈은 불필요하며 1-desamino-8-D-arginine vasopressin (DDAVP)의 투여와 더불어 농축 제VIII 응고인자를 투여하는 것이 좋습니다. 신선동결혈장의 수혈이 최선인 경우는 결핍된 응고인자의 농축제제가 제조될 수 없는 경우에 한정되며 그 예로 제V 응고인자 결핍증 등을 들 수 있습니다.

 

: 경구 항응고제 효과의 역전

 

Warfarin (Coumadin) 및 bishydroxycoumarin (dicumarol) 등 coumarin계의 경구 항응고제를 투여받은 환자들은 비타민 K-의존성 단백인 제II, 제VII, 제IX, 제X 응고인자 및 protein C, protein S의 활성이 억제되어 있습니다. Coumarin은 비타민 K-의존성 단백의 gamma-carboxylation을 저해하여 항응고 작용을 나타냅니다.

 

경구 투여시 소장에서 빠르게 흡수되어 프로트롬빈 시간 (PT)를 연장시킵니다. 반감기가 2.5일 정도로 비교적 길어서 누적효과가 나타나 용량조절이 잘 되지 않으면 출혈이 합병될 수 있습니다. 과량 투여로 인해 출혈이 발생하면 coumarin의 복용을 중지하고 비타민 K를 정주하여야 하며 이 경우 대개 6-12시간 내에 지혈이 되고 PT가 정상화될 수 있습니다. 그러나 coumarin 항응고제 효과를 보다 신속하게 역전시키기 위해서는 prothrombin complex 또는 신선동결혈장을 투여해야 합니다.

 

비타민 K 결핍증

 

신생아 출혈성 질환, 담도 폐쇄 등 비타민 K 흡수장애를 동반하는 질환들에서는 경구 항응고제 투여시와 같은 혈액응고 장애가 나타나게 됩니다. 이런 환자들에서 출혈 증상이 나타나면 경구 항응고제의 경우와 동일한 방법으로 대처해야 합니다.

 

급성 파종성 혈관내응고증 (DIC)

 

쇽, 외상, 패혈증 등에 동반될 수 있는 파종성 혈관내응고증 (disseminated intravascular coagulopathy, DIC)시에는 혈액응고 기전과 섬유소 용해기전이 함께 활성화되어 혈액응고인자 및 혈소판이 감소되고 심한 경우 출혈 또는 혈전증을 보일 수 있습니다.

 

DIC를 초래한 원인 질환에 대한 치료가 선행되어야 하며 출혈이 동반된 급성 DIC인 경우 신선동결혈장, 동결침전제제, 혈소판 등으로 보충요법을 시행할 수 있습니다. 만성 DIC인 경우나 출혈이 동반되지 않은 경우에는 검사소견이 비정상이라도 보충요법을 실시하지 않는 것이 상례입니다.

 

혈전성 혈소판감소성 자반증 (TTP)

 

혈전성 혈소판감소성 자반증 (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)은 혈소판 감소, 미세혈관증성 (microangiopathic) 용혈성 빈혈, 발열, 신경학적 증상, 신기능 이상을 특징으로 하는 질환으로 신선동결혈장을 보충하는 치료적 혈장교환술 (therapeutic plasmapheresis)이 최선의 치료 방법입니다.

 

약 80%의 환자에서 신선동결혈장을 사용한 혈장교환술로 효과가 있었다는 보고가 있습니다. 신선동결혈장 또는 동결침전제제-제거(cryoprecipitate-depleted) 혈장이 치료 효과가 있는 이유는 명확치 않으나 TTP 환자에서 제VIII 인자 복합체 (factor VIII:vWF)를 구성하는 분자량이 매우 큰 multimeric von Willebrand factor를 처리하는 depolymerase의 결핍을 혈장 투여로 보충할 수 있기 때문이라고 생각합니다.

 

유전성 응고억제인자 결핍증

 

항트롬빈 III, protein C, protein S가 유전적으로 결핍된 환자들이 수술을 받게 되는 경우나 혈전증의 치료목적으로 헤파린을 투여받게 되는 경우 신선동결혈장 수혈이 필요합니다. 심한 혈관부종을 동반한 C1 esterase 억제인자 결핍증시에도 신선동결혈장이 사용될 수 있습니다.


- 신중히 사용해야 하는 경우들

 

대량수혈 (Massive transfusion)

 

대량수혈은 24시간내에 환자의 총혈액량 이상의 혈액을 수혈하는 것으로 정의되어 있습니다. NIH Consensus Conference는 대량수혈시 신선동결혈장 사용이 많은 것은 전혈 공급량이 감소한 것과 관련이 있었고 대량수혈을 받은 환자들에서의 출혈증상은 혈소판감소증에 기인된 경우가 많았으며 확실한 혈액응고인자의 결핍이 증명되지 않을 경우 경험적으로 신선동결혈장을 수혈하는 것은 타당성이 없다고 보고하였습니다.

 

대량수혈로 인해 혈액응고인자가 희석되기 때문에 나타나는 응고장애는 사실 흔치 않습니다. 대량수혈시의 응고장애는 대부분 혈압강하, 패혈증, 간기능 장애가 있는 환자들에게 DIC가 합병됨에 따라 혈소판 및 혈액응고인자가 소모되어 유발됩니다. 대량수혈시 혈액의 남용을 예방하는 가장 좋은 방법은 혈소판수, 섬유소원, PT, aPTT 등의 검사를 수시로 시행하여 대량수혈 환자에서의 출혈증상이 희석성 혈소판감소증 (50,000/uL 이하)에 기인된 것인지 응고인자 결핍에 기인된 것인지를 판단한 후 그에 따라 보충하는 것입니다.

 

섬유소원이 80 mg/dL 이하이면 동결침전제제를 투여하고 섬유소원이 80 mg/dL 이상이면서 PT, aPTT가 정상인의 1.5배 이상으로 연장되어 있을 때에는 제V 인자와 제VIII 인자의 결핍을 의미하므로 신선동결혈장을 수혈하여야 합니다. 신선동결혈장 수혈시는 최소한 4단위 이상을 투여해야 지혈효과를 보일 수 있습니다.

 

간 질환

 

간 질환은 신선동결혈장 수혈의 가장 흔한 적응증이 되고 있습니다. 간 질환 환자에서는 간실질 세포에서의 제II, V, VII, IX, X 등 혈액응고인자 합성 감소, 활성 응고인자의 청소력 (clearance)의 감소 등의 원인에 의하여 혈액응고장애가 생길 수 있으며 또한 간문맥 고혈압 및 식도 정맥류 등의 합병증이 유발될 수 있으므로 출혈증상이 흔히 동반될 수 있습니다.

 

현재 출혈이 있거나 수술, 간생검 등 출혈이 확실히 예상되는 경우에는 신선동결혈장의 수혈이 적응증이 되나 PT, aPTT의 연장 소견만으로 신선동결혈장을 수혈하는 것은 바람직하지 못합니다. PT, aPTT의 연장 정도가 출혈 가능성을 제대로 예측하지 못하며 또한 신선동결혈장의 수혈로 심한 간질환 환자에서의 비정상 PT, aPTT를 교정하는 것도 어려운 일입니다.

 

따라서 간 질환 환자에서 PT, aPTT가 비정상적으로 연장되었다 하더라도 현재 출혈이 없으면 신선동결혈장의 수혈은 타당성이 없습니다. 6-8 단위의 신선동결혈장을 수혈하여도 출혈이 멈추지 않고 PT가 교정되지 않을 경우에는 prothrombin complex제제의 사용을 고려하여야 합니다.

 

심폐회로 수술

 

심폐회로 수술 (cardiopulmonary bypass surgery)을 받는 대부분의 환자들은 혈액응고 장애를 가지고 있지 않으나 심폐회로 수술중에는 지혈기전에 변화가 일어나게 됩니다. 심폐회로 수술중 출혈을 보이는 대부분의 원인은 혈액응고인자의 결핍보다는 혈소판 기능장애 때문입니다.

 

혈소판의 기능장애는 대개 심폐회로술이 끝난 후 1시간 이내에 정상화됩니다. 수술로 교정될 수 없는 미세혈관 출혈이나 수술후 출혈이 있을 경우 우선 혈소판을 수혈하는 것이 좋습니다. 신선동결혈장은 혈액응고인자의 결핍이 검사상 증명된 경우에만 수혈합니다. 수술중 습관적으로 신선동결혈장을 수혈하는 것은 의미가 없으며 환자에게 수혈전파성 질환의 감염 가능성만 높이게 됩니다.


- 신선동결혈장 수혈이 타당하지 않는 경우들

 

혈액량 감소 (Hypovolemia)

 

NIH Consensus Conference에서도 지적한 바 있듯이 혈액량 확장을 위하여 신선동결혈장을 수혈하는 것은 타당성이 없습니다. 결정질 (crystalloids), 합성 교질용액 (synthetic colloids), 알부민 용액 등이 더 안전하고 경제적이며 사용도 편리합니다.

 

공식(公式)적인 사용 (Formula replacement)

 

4-6 단위의 적혈구 수혈시마다 1단위의 신선동결혈장을 사용하는 식의 공식적인 사용은 삼가야 합니다. 이는 환자에게 수혈전파성 질환의 감염 가능성만 높여줄 뿐 다른 이점이 없기 때문입니다.

 

영양 보충 및 단백상실 (protein-losing states)

 

영양보충의 목적이나 복수(ascites)를 동반한 간경화증, 신증, 단백상실성 장증 (protein-losing enteropathy), 만성 흉관배액 (thoracic duct drainage)시 단백을 보충하려는 목적으로 신선동결혈장을 사용해서는 안됩니다.

 

면역결핍증의 치료

 

면역결핍증 환자에게 면역글로불린을 보충하기 위해서는 신선동결혈장을 수혈하는 것보다 정제된 면역글로불린제제를 사용하는 것이 더 좋습니다.

 


신선동결혈장의 올바른 투여량 및 투여 방법

 

신선동결혈장의 투여량은 환자의 질병과 임상 상태에 따라 다릅니다. 지혈을 위한 용량은 환자의 혈액량과 현재 및 원하는 응고인자의 양을 함께 고려하여 대략 계산할 수 있는데 성인이나 소아에서 대개 10 mL/kg을 투여하면 되고 15 mL/kg의 용량으로 시작하는 것이 일반적입니다.

 

수혈후 환자의 혈액응고 상태를 PT, aPTT 또는 혈액응고인자 정량으로 추적검사하는 것이 중요합니다. 신선동결혈장도 필터가 들어있는 수혈세트를 사용하여 수혈하여야 합니다. 신선동결혈장은 해동후 가능한 한 빨리 수혈해야 합니다. 녹인후 수혈전까지는 1-6℃에 보관하여야 하며 늦어도 24시간 이내에는 수혈되어야 합니다. 교차시험은 불필요하며 ABO 혈액형이 적합한 신선동결혈장을 수혈하면 됩니다.

 


신선동결혈장 수혈시의 부작용

 

- 혈액량 과부하 (Volume overload)

 

심한 혈액응고인자 결핍증을 신선동결혈장의 수혈로 보충하고자 하면 많은 양의 신선동결혈장의 수혈이 필요하므로 혈액량의 과부하가 일어나 폐부종 등의 증상이 유발될 수 있습니다. 가능하면 동결침전제제 또는 결핍된 혈액응고인자의 농축제제를 사용하는 것이 좋습니다.

 

- 알러지성 반응 (Allergic reactions)

 

신선동결혈장을 수혈받는 환자의 1-3%에서 두드러기가 나타납니다. IgA가 결핍된 환자에게는 생명을 위협할 수 있을 정도의 아나필락시성 반응 (anaphylactic reactions)도 나타날 수 있습니다.

 

- 수혈전파성 질환 (Transfusion-transmitted infections)

 

전혈수혈의 경우와 마찬가지로 후천성 면역결핍증, B형 간염, C형 간염, parvovirus 감염증 등이 신선동결혈장의 수혈로 전파될 수 있습니다. 그러나 혈구성분에 의해 전파되는 Herpes 바이러스, 거대세포바이러스 (CMV), 말라리아 등은 감염되지 않습니다. 신선동결혈장에 의해 이식편대숙주병 (graft-versus-host disease)이 발생하였다는 보고는 아직 없으므로 방사선 조사는 불필요합니다.

 

- 용혈

 

ABO-부적합 신선동결혈장이 수혈된 경우 항-A나 항-B 항체의 역가가 높으면 환자의 적혈구가 용혈될 수 있습니다.

 

- 급성 폐손상 (Transfusion-related acute lung injury, TRALI)

 

매우 드물지만 수혈되는 신선동결혈장내에 환자의 과립구에 대한 항체가 높은 역가로 함유되어 있을 경우 폐혈관내에 백혈구 응괴 (leukocyte aggregates)가 형성되어 급성 폐손상이 유발될 수 있습니다.

 

- 면역 억제

 

최근 신선동결혈장의 수혈이 면역억제 효과를 초래할 수 있다는 보고가 있습니다.


요약

 

신선동결혈장의 올바른 적응증은 혈액응고인자 결핍의 보충입니다.

 

신선동결혈장을 부적절한 사용으로 남용하면 B형 및 C형 간염, AIDS 등 수혈전파성 질환의 감염 기회 증가 및 혈액응고인자 농축제제 또는 알부민, 면역글로불린 등 혈장분획제제의 소중한 원료가 되는 혈장 자원의 고갈을 초래할 수 있으므로 혈액응고인자의 결핍, 경구 항응고제 효과의 신속한 역전, 출혈과 혈액응고 이상이 동반된 급성 DIC, 혈전성 혈소판감소성 자반증 또는 출혈이 동반된 간 질환 등 올바른 적응증이 되는 경우에만 사용하도록 하는 것이 권장되고 있습니다.

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